Pilotundersøgelse af pyridostigmin ved immunaktivering hos HIV-1-patienter, der har et utilstrækkeligt immunrespons

Hos HIV-1-inficerede patienter undertrykker HAART viral replikation, hvilket afspejles af en reduceret viral belastning og en genopretning i frekvensen af ​​CD4+ T-celler. Sidstnævnte er forbundet med en reduceret risiko for at udvikle opportunistiske infektionssygdomme og død. T-celle-genvinding er imidlertid meget variabel inden for individer, hvilket tyder på, at virologisk udryddelse kun er en faktor af det.

Et fænomen kendt som immundiscordance har været velkendt. Det afspejler en subpopulation - så høj som 30 % af patienterne - hos hvem der er en tilstrækkelig suppression af viral replikation, men CD4+-celleniveauer stiger beskedent (under sikkerhedsniveauer). I denne indstilling forbliver patienter modtagelige for at udvikle opportunistiske infektioner, har sygdomsprogression og dør. Forskellige mekanismer er blevet foreslået, men en fælles faktor er forbedret CD4+-celleaktivering, hvilket fører til celledysfunktion og apoptose.

Det er kendt, at en inflammatorisk reaktion er i stand til at aktivere den anti-inflammatoriske cholinerge vej, hvor acetylcholin (ACh) frigives og igen aktiverer nikotinreceptorer i makrofager. Resultatet er en formindsket syntese af inflammatoriske cytokiner såsom TNF-α og IL-1. Vi har for nylig vist i en ex-vivo, proof-of-concept-undersøgelse udført i HIV-inficerede forsøgspersoner i tidlige faser af infektionen (der ikke kræver specifik behandling), at Pyridostigmin mindsker CD4+-celleaktivering og en stigning i subpopulationen af ​​regulatorisk T -celler (T-reg).

Pyridostigmin, en ACh-esterasehæmmer, har vist sig at være sikker i andre befolkningsgrupper, herunder sundt militærpersonel fra Golfkrigen og patienter med Myasthenia Gravis. Dens hypotetiske effekt er ved at reducere nedbrydningshastigheden af ​​den naturligt forekommende ACh (frigivet af vagusnerven) af enzymet ACh-esterase. Dette forbedrer igen dets kobling til nikotinreceptorer i makrofager, der ifølge vores tidligere undersøgelse (upublicerede data) forbedrer T-cellemiljøet, mindsker T-celleaktivering (en velkendt udløser for apoptose) og øger T-reg proliferation .

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme, om tilsætning af pyridostigmin til højaktiv antiretroviral terapi (HAART) øger antallet af CD4+ T-celler hos uenige patienter, hvor virusbelastningen aftager, men T-celleniveauet forbliver lavt efter påbegyndelse af behandlingen .