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Biomarker-Validierung für die Niemann-Pick-Krankheit, Typ C: Sicherheit und Wirksamkeit von N-Acetylcystein

30. April 2013 aktualisiert von: Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)

Hintergrund:

  • Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C (NPC) ist eine genetische Störung, die zu einem fortschreitenden Verlust der Funktion des Nervensystems führt, indem sie die Membranen von Nervenzellen beeinträchtigt. Es gibt kein bekanntes Heilmittel für NPC.
  • N-Acetylcystein (NAC) ist ein Medikament, das von der Food and Drug Administration zur oralen oder intravenösen Anwendung zur Behandlung von Paracetamol (Tylenol)-Vergiftungen oder als Aerosol zur Verringerung der Schleimklebrigkeit bei Patienten mit Mukoviszidose zugelassen wurde . Im Körper wird NAC in eine Aminosäure namens Cystein umgewandelt, die Zellen in eine Chemikalie namens Glutathion umwandeln können. Glutathion ist wichtig, um den Zellen zu helfen, mit oxidativem Stress umzugehen. Basierend auf einer Reihe von Experimenten an Zellen, Mäusen und Patienten mit NPC glauben wir, dass oxidativer Stress bei NPC erhöht ist. Wenn wir den Glutathionspiegel erhöhen können, können wir möglicherweise den oxidativen Stress verringern.

Ziele:

- Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit von N-Acetylcystein zur Behandlung der Niemann-Pick-Krankheit (Typ C).

Teilnahmeberechtigung:

- Personen im Alter von mindestens 1 Jahr, bei denen NPC diagnostiziert wurde.

Design:

  • Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, werden während der 20 Wochen der Studie viermal im Klinikzentrum der National Institutes of Health untersucht. Diese Zulassungen erfolgen zu Studienbeginn und in den Wochen 8, 12 und 20. Der erste NIH-Besuch dauert 2 Tage, die anderen Besuche 1 Tag.
  • Die Patienten werden an einer zweistufigen Studie teilnehmen: eine Periode von 8 Wochen mit NAC und eine zweite Periode von 8 Wochen mit Placebo (eine Pille ohne NAC). Jeder Patient, der an dieser Studie teilnimmt, erhält NAC während eines der beiden Zeiträume.
  • Die beiden Behandlungsperioden werden durch eine Auswaschphase von 4 Wochen getrennt, in der die Patienten weder NAC noch Placebo erhalten. Die Patienten haben zu Beginn der Studie auch eine 4-wöchige Auswaschphase. Die meisten ärztlich verschriebenen Medikamente, wie z. B. Medikamente gegen Krampfanfälle, sind erlaubt.
  • Bei jedem Besuch werden Untersuchungen, Verfahren und Tests durchgeführt, einschließlich Blut- und Urinproben.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Niemann-Pick-Krankheit, Typ C (NPC) ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit mit fortschreitender Neurodegeneration. Es ist durch eine intrazelluläre Akkumulation von Cholesterin und Glykosphingolipiden gekennzeichnet. Das Alter des Beginns ist variabel, wobei sich die Fälle vom Säuglings- bis zum Erwachsenenalter manifestieren. Klassischerweise werden initiale neurologische Symptome in der frühen bis späten Kindheit beobachtet. Zu den Symptomen und Anzeichen von NPC gehören verlängerte Neugeborenen-Gelbsucht, Splenomegalie und verschiedene neurologische Manifestationen, insbesondere Ataxie, Dysmetrie, Dysarthrie, vertikale supranukleäre Blicklähmung und kognitiver Verfall. Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapien für NPC. Eine kürzlich durchgeführte kontrollierte Studie und eine Reihe von Fallberichten deuten auf eine gewisse Wirksamkeit von Miglustat hin. Miglustat hemmt die Biosynthese von Glykosphingolipiden. Die pathophysiologischen Prozesse, die zur Neurodegeneration bei NPC beitragen, wurden intensiv in NPC-Mausmodellen untersucht. Mögliche pathologische Prozesse schließen toxische Wirkungen von Cholesterin- oder Glycosphingolipid-Akkumulation, mangelhafte Oxysterolproduktion, peroxisomale Dysfunktion, mitochondriale Dysfunktion, gestörte intrazelluläre Calciumhomöostase, Entzündung, Induktion von Apoptose, mangelhafte Neurosteroidsynthese und erhöhten oxidativen Stress ein. Das Ausmaß, in dem jeder dieser pathologischen Prozesse zur Pathologie von NPC beiträgt, ist nicht bekannt; Die zahlreichen beteiligten Prozesse legen jedoch nahe, dass eine kombinatorische Therapie erforderlich sein wird, die sich mit verschiedenen Aspekten dieser Störung befasst. Ein Haupthindernis für die Entwicklung klinischer Studien für NPC war das vorherige Fehlen von Ergebnismessungen. Die Identifizierung von Biomarkern war ein Hauptziel unserer NPC-Naturgeschichtestudie (06-CH-0186). Wir haben jetzt mehrere biochemische Anomalien in unserer Patientenkohorte identifiziert, die sich als nützliche Biomarker in einer therapeutischen Studie erweisen könnten. Der nächste Schritt ist der Versuch, diese potenziellen Biomarker in einer therapeutischen Studie zu validieren. Daher planen wir in diesem Protokoll, die Sicherheit und Wirksamkeit von N-Acetylcystein zu bewerten, um eine Gruppe von Biomarkern im Zusammenhang mit erhöhtem oxidativem Stress zu verbessern.

Die Ziele dieses Protokolls sind:

  1. Validierung der Verwendung von Biomarkern in einer therapeutischen Studie für NPC.
  2. Bewertung der Sicherheit von N-Acetylcystein bei NPC-Patienten.
  3. Bewertung der Wirksamkeit von N-Acetylcystein zur Verbesserung von Biomarkern im Zusammenhang mit erhöhtem oxidativem Stress bei NPC-Patienten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

35

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

  • EINSCHLUSS UND AUSSCHLUSS KRITERIEN:

Alle Patienten mit einer gesicherten Diagnose von NPC werden für diese Studie berücksichtigt. Die Diagnose kann entweder auf molekularen oder biochemischen Tests beruhen.

EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Diagnose von NPC durch zellulären Assay oder molekulare Tests.
  2. Zwölf Monate oder älter und mehr als 10 kg schwer.
  3. Der Patient muss in der Lage sein, das Studienmedikament oral oder per Gastrostomiesonde einzunehmen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie aufgrund ihres Gesundheitszustands nicht zum NIH reisen können oder zu krank sind, um zu Hause gepflegt zu werden.
  2. Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie die Studienverfahren nicht vertragen.
  3. Patientinnen werden ausgeschlossen, wenn sie schwanger sind (ein negativer Urin-Schwangerschaftstest wird für jede menstruierende Frau vor der Teilnahme an dieser Studie und bei jeder Aufnahme in das NIH Clinical Center verlangt). Wenn Sie sexuell aktiv sind, müssen Sie für die Dauer der Studie verhüten.
  4. Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie zuvor allergische oder Überempfindlichkeitssymptome im Zusammenhang mit der Verwendung von NAC hatten.

  5. Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie nicht bereit sind, die folgenden Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel für die Dauer der Studie abzusetzen.

    • a. Alle Nahrungsergänzungsmittel
    • b. Alle Antioxidantien, die nicht in der Studie vorgeschrieben sind. Dazu gehören Diätsäfte oder -getränke, die als Quelle für Antioxidantien vermarktet werden
    • c. CoQ10-Ergänzungen
    • d. Alle rezeptfreien Medikamente, die täglich verwendet werden und für die es keinen definierten klinischen Grund gibt
    • e. NAC-Nutzung
  6. Vom Arzt verschriebene Medikamente werden im Einzelfall überprüft. Patienten können ausgeschlossen werden, wenn medizinische Therapien die Studienendpunkte beeinträchtigen könnten. Mit Ausnahme von Carbamazepin sind Medikamente zur Anfallskontrolle erlaubt. Patienten, die Carbamazepin oder Nitroglycerin einnehmen, werden ausgeschlossen.
  7. Die tägliche Einnahme rezeptfreier Medikamente wird von Fall zu Fall überprüft. Patienten können ausgeschlossen werden, wenn medizinische Therapien die Studienendpunkte beeinträchtigen könnten.
  8. Patienten mit unkontrollierten Anfallsleiden werden ausgeschlossen.
  9. Patienten, die zu Beginn der Studie Miglustat erhalten, werden ausgeschlossen, wenn die Miglustat-Dosis nicht über die Dauer der Studie konstant gehalten werden kann. Die Miglustat-Dosis muss vor der NIH-Ausgangsbewertung zwei Monate lang konstant gewesen sein. Patienten werden zurückgezogen, wenn sie nach Aufnahme in die Studie mit der Anwendung von Miglustat beginnen.
  10. Patienten mit einem Risiko für Magenblutungen (vorbestehende Ösophagusvarizen oder Magengeschwüre).
  11. Patienten, die aus medizinischen Gründen eine natriumarme Diät einhalten.

  12. Die folgenden Labortestanomalien werden Patienten von der Studie ausschließen:

    • a. AST oder ALT um mehr als das 4-fache der Obergrenze des Normalwertes erhöht. Hinweis: NPC-Patienten haben häufig Transaminasenwerte, die 2-3-fach über dem Normalwert liegen.
    • b. Anämie definiert als zwei Standardabweichungen unter dem Normalwert für Alter und Geschlecht.
    • c. Thrombozytenzahl weniger als 75.000.
    • d. Erhöhter Kreatinspiegel im Serum
    • e. Hämaturie oder Proteinurie

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Verdreifachen

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Oxysterolspiegel
Zeitfenster: Sechs Monate
Sechs Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)

Mitarbeiter

Washington University School of Medicine
University of Oxford
National Human Genome Research Institute (NHGRI)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. August 2009

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. November 2010

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. November 2010

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. September 2009

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. September 2009

Zuerst gepostet (Schätzen)

11. September 2009

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

6. Mai 2013

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. April 2013

Zuletzt verifiziert

1. April 2013

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 090185
  • 09-CH-0185

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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