Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin für die Niemann-Pick-Typ-C1-Krankheit

EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Alter größer oder gleich 2 und kleiner oder gleich 25 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung, unabhängig vom Geschlecht und jeder ethnischen Zugehörigkeit.

2. Diagnose von NPC1 basierend auf einem der folgenden Punkte:

   1. Zwei NPC1-Mutationen;
   2. Positive Filipin-Färbung und mindestens eine NPC1-Mutation;
   3. Vertikale supranukleäre Blickparese (VSNGP) in Kombination mit entweder:

   ich. Eine NPC1-Mutation oder

   ii. Positive Filipin-Färbung und keine Niemann-Pick Typ 2 (NPC2)-Mutationen.

3. Patienten mit mindestens einer neurologischen Manifestation von NPC1. Zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Hörverlust, vertikale supranukleäre Blicklähmung, Ataxie, Demenz, Dystonie, Krampfanfälle, Dysarthrie oder Dysphagie.
4. Fähigkeit, wiederholt zum National Institutes of Health Clinical Center (NIH CC) zur Bewertung und Nachsorge zu reisen.
5. Bei der Einnahme von Miglustat muss der Patient mindestens 3 Monate vor der Baseline-Bewertung eine konstante Dosis des Medikaments eingenommen haben und bereit sein, diese Dosis für die Dauer der Studie beizubehalten.
6. Bereit, alle nicht verschreibungspflichtigen Nahrungsergänzungsmittel einzustellen, mit Ausnahme eines altersgerechten Multivitamins.
7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

8. Bereitschaft zur Teilnahme an allen Aspekten des Studiendesigns, einschließlich serieller Blut- und Liquorsammlungen.

   AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Alter unter 2 oder über 25 Jahren bei der Aufnahme in die Studie.
2. Probanden werden ausgeschlossen, wenn ihr Gewicht zu einem Endotoxinspiegel führen würde, der 0,2 EU/kg für die Kochsalz- oder Arzneimitteldosierung überschreiten würde.
3. Schwere Manifestationen von NPC1, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, die Anforderungen dieses Protokolls zu erfüllen.
4. Neurologisch asymptomatische Patienten.
5. Patienten, die zur Behandlung von NPC1 irgendeine Form von Cyclodextrin erhalten haben. Die Behandlung mit einer anderen Arzneimittelzubereitung für eine andere medizinische Indikation, die Cyclodextrin als Hilfsstoff enthält, schließt einen Patienten nicht aus.
6. Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Cyclodextrin oder Bestandteile der Formulierung.
7. Schwangerschaft oder Stillzeit zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie.
8. Patienten mit Verdacht auf eine Infektion des ZNS oder einer systemischen Infektion.
9. Wirbelsäulendeformität, die die Fähigkeit zur Durchführung einer Lumbalpunktion beeinträchtigen würde
10. Hautinfektion in der Lendengegend
11. Neutropenie, definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1.500.
12. Thrombozytopenie (eine Blutplättchenzahl von weniger als 75.000 pro Kubikmillimeter).
13. Hinweise auf eine gestörte Liquorzirkulation.
14. Kontraindikation für Anästhesie.
15. Vorherige Anwendung von Antikoagulanzien oder Vorgeschichte/Vorhandensein einer Blutungsstörung mit erhöhtem Risiko für klinische Blutungen oder einer international normalisierten Ratio (INR) von mehr als 2.
16. Patienten mit klinischen Anzeichen einer akuten Lebererkrankung mit Symptomen von Gelbsucht oder Schmerzen im rechten oberen Quadranten.
17. Vorhandensein einer Anämie, definiert als zwei Standardabweichungen unter dem Normalwert für Alter und Geschlecht.
18. Für Personen ab 18 Jahren wird der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (eGFR) automatisch berechnet und vom NIH CC-Labor unter Verwendung der Creatinine 2009-Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) berechnet und gemeldet. Wir schließen Probanden ab 18 Jahren aus, wenn die eGFR kleiner oder gleich 60 ml/min/1,73 ist m2. Für Fächer < 18

ab 12 Jahren verwenden wir den Rechner des National Kidney Disease Education Program (NKDEP) (http://www.nkdep.nih.gov/lab-evaluation/gfr-calculators/children-conventional-unit.shtml). Die Ergebnisse werden als > 75 ml/min/1,73 angegeben m2 oder weniger. Wir schließen Personen unter 18 Jahren aus, wenn die eGFR kleiner oder gleich 75,15 ml/min/1,73 ist m2

19. Hämaturie bei einer einzelnen Urinanalyse, wie von der American Urological Association (AUA) definiert als fünf oder mehr rote Blutkörperchen pro Hochleistungsfeld (oder > 25/Mikroliter) bei der mikroskopischen Untersuchung von Urinsediment aus einer ordnungsgemäß entnommenen Urinanalyseprobe . Der Patient wird nicht ausgeschlossen, wenn 2 aufeinanderfolgende Urinproben negativ auf Hämaturie im Sinne der AUA sind.

20. Proteinurie (1+ Protein bei Urinanalyse), sofern nicht vom Hausarzt des Patienten oder vom NIH-Nephrologen oder im Zusammenhang mit einem normalen Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin und ohne klinische Symptome (Ödeme, Bluthochdruck) als gutartig bewertet und eingestuft.

21. Aktive Lungenerkrankung, Sauerstoffbedarf oder klinisch signifikante Vorgeschichte mit verminderter Sauerstoffsättigung des Blutes, Lungentherapie oder Bedarf an aktiver Absaugung.

22. Patienten, die nicht in der Lage sind, eine verhaltensaudiologische Bewertung einschließlich einer Reinton-Schwellenwertbestimmung (500 Hz bis 8000 Hz) zur Überwachung auf Ototoxizität durchzuführen, und für die otoakustische Emissionen (OAEs) zu Studienbeginn nicht zuverlässig erhalten werden können.

23. Patienten mit anhaltenden Anfällen, deren Häufigkeit, Art oder Dauer über einen Zeitraum von 2 Monaten vor der Einschreibung nicht stabil sind und die eine Änderung der Dosis antiepileptischer Medikamente (außer Gewichtsanpassung) über einen Zeitraum von 2 Monaten vor der Einschreibung benötigen, oder die Notwendigkeit von 3 oder mehr antiepileptischen Medikamenten zur Kontrolle der Anfälle.

24. Patienten, die nach Ansicht der Prüfärzte das Protokoll nicht einhalten können oder spezifische gesundheitliche Bedenken haben, die das Teilnahmerisiko potenziell erhöhen würden.