Wirkung von postoperativem systemischem Doxycyclin nach regenerativer Parodontaltherapie (GTRDOXY)

Patienten Von April 2007 bis Februar 2009 alle parodontal behandelten Patienten der Klinik für Parodontologie, Zentrum für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde (Carolinum), Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main und der Sektion für Parodontologie, Klinik für Zahnerhaltung, Klinik für Mund-, Zahn- und Kieferheilkunde des Universitätsklinikums Heidelberg werden für diese Studie gescreent. Patienten und Methoden dieser Studie wurden zuvor ausführlich beschrieben. Daher wird nur eine kurze Beschreibung gegeben.

Die Studie ist von den Institutional Review Boards for Human Studies der Medizinischen Fakultäten der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main (159/06) und der Universität Heidelberg (ABmu-179/2006) sowie dem Bundesarzneimittelbund genehmigt Behörde (Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte). Alle teilnehmenden Personen werden über Risiken, Nutzen und den Ablauf der Studie informiert. Alle geben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Studie ist unter der EudraCT-Nr. 2006-001367-36 und unter der Nummer NCT01030666.

Klinische Messungen Die folgenden klinischen Parameter werden an sechs Stellen pro Zahn (mesiobukkale, mittlere Bukkal, distobukkale, distolinguale, mittlere Zunge, mesiolinguale) zu Studienbeginn, 12 und 24 Monate nach der Operation bewertet: Gingiva-Index (GI), Plaque-Index (PI), PD und CAL-V auf 0,5 mm genau unter Verwendung einer geraden manuellen Parodontalsonde (PCPUNC 15, Hu Friedy, Chicago, IL, USA). Als Referenz für die CAL-V-Messungen wird die Schmelz-Zement-Grenze (CEJ) verwendet. Wird der CEJ durch eine Restauration zerstört, dient der Restaurationsrand (RM) als Referenz.

Röntgenuntersuchung Standardisierte Röntgenbilder werden von Testzähnen mit modifizierten Filmhaltern (VIP 2 Positioning, UpRad Corp., Fort Lauderdale, FL, USA) erstellt. Diese werden routinemäßig im klinischen Umfeld nach Antiinfektiva und unmittelbar vor der chirurgischen Behandlung durchgeführt. Intraorale Dentalfilme Größe 0 und 2 (Insight, Eastman Kodak Co., Rochester, NY, USA) werden mit einer Röntgenquelle (Heliodent DS, Sirona, Bensheim, Deutschland) mit 7 mA und 60 kVp belichtet und unter standardisierten Bedingungen entwickelt (XR24pro, Dürr Dental GmbH, Bietigheim-Bissingen, Deutschland).

Röntgenbeurteilung Alle Röntgenbilder werden von einem Untersucher (LR) ausgewertet, der bezüglich der klinischen Ergebnisse und des Aufnahmezeitpunkts der jeweiligen Röntgenbilder verblindet ist. Alle Röntgenaufnahmen werden mit einem Computerprogramm (SIDEXIS nextGeneration 1.51, Sirona, Bensheim, Deutschland) und einem Flachbettscanner (Microtek ScanMaker 4, Microtek, Hsinchu, Taiwan) mit 600 dpi Auflösung und 8 Bit Grauwerten digitalisiert. Die Bilddateien werden als TIFF-Dateien gespeichert und mit dem oben genannten Computerprogramm (SIDEXIS nextGeneration 1.51, Sirona, Bensheim, Deutschland) und einem 19'-Flachbildschirm (Totoku CCL 192 plus, Totoku Electric, Ueda, Japan) ausgewertet.

Zur Auswertung wird das Analysetool des Programms (SIDEXIS nextGeneration 1.51, Sirona, Bensheim, Deutschland) verwendet. Die Bilddateien werden geöffnet und durch einmaliges Betätigen der Funktion „Zoom“ vergrößert. Dann werden die Abstände CEJ/RM zum Alveolarkamm (AC), CEJ/RM zum knöchernen Defekt (DB) und die Tiefe der infraossären Komponente (INFRA) gemessen. Die Definition dieser radiographischen Orientierungspunkte wurde zuvor ausführlich veröffentlicht.

Mikrobiologische Untersuchung Unmittelbar vor und 14 ± 2 Tage nach der Operation werden subgingivale Plaqueproben von den Teststellen entnommen und mit einem kommerziell erhältlichen real-time PCR-Test (Meridol Paro Diagnostik, GABA GmbH, Lörrach, Deutschland) auf Aggregatibacter actinomycetemcomitans (A.a.) analysiert. B. Porphyromonas gingivalis (P.g.), Tannerella forsythia (T.f.), Treponema denticola (T.d.), Fusobacterium nucleatum (F.n.) und Prevotella intermedia (P.i.). Die Nachweisgrenze dieses Tests liegt bei 10².

Parodontalchirurgie Knochendefekte, über die in dieser Analyse berichtet wird, werden durch Anwendung von EMD (Emdogain®, Institut Straumann AG, Basel, Schweiz) behandelt. Vor Verschluss des Defekts werden intraoperative Parameter gemessen.

Postoperative Versorgung

Alle Patienten nehmen nach der regenerativen Parodontaltherapie 7 Tage lang einmal täglich ein postoperatives Medikament ein:

• Test: 200 mg Doxycyclin
• Kontrolle: 200 mg Placebo. Doxycyclin und Placebo werden identisch verpackt und in versiegelten Umschlägen aufbewahrt, die mit dem Randomisierungscode gekennzeichnet sind. Die Patienten erhalten Doxycyclin oder Placebo, nachdem eine regenerative Operation durchgeführt wurde. Patient und Kliniker sind verblindet. Die Blockrandomisierung nach Raucherstatus (aktuelle Raucher: Raucher/ehemalige und Nie-Raucher: Nichtraucher) erfolgt durch den Hersteller des Doxycyclins (August Wolff GmbH & Co. Arzneimittel, Bielefeld, Deutschland).

Darüber hinaus wird allen Patienten empfohlen, mit einer 0,12 %igen Chlorhexidingluconat-Lösung (ParoEx, Butler, Kriftel, Deutschland) für 2 Minuten bd für 5 bis 7 Wochen nach der Operation zu spülen. Alle Patienten müssen in dieser Zeit auf eine individuelle mechanische Plaquekontrolle verzichten und kommen daher alle zwei Wochen zur Kontrolle und schonenden Reinigung der Zähne. Zusätzlich werden 400 mg Ibuprofen qd für den Komfort des Patienten verschrieben, falls erforderlich. Wenn eine Weichteildehiszenz festgestellt wird, wird dem Patienten empfohlen, zweimal täglich ein 1 %iges Chlorhexidingluconat-Gel (Chlorhexamed 1 % Gel, GlaxoSmithKline, Bühl, Deutschland) zu verwenden. Nähte werden beibehalten, solange sie geschlossen bleiben.18 Sieben bis acht Tage nach der Operation wird die Wundheilung nach dem Early Wound-Healing Index (EWI) klassifiziert.

Statistische Analyse Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf einer beobachteten Standardabweichung für den CAL-V-Gewinn (1,6 mm) in einer Studie, in der regenerative Therapien mit und ohne Antibiotika verglichen wurden. Um eine mittlere Differenz von 1,0 mm mit einer Teststärke von 80 % und einem Typ-1-Fehler alpha < 0,05 zu erkennen, muss eine minimale Stichprobengröße von 84 Patienten rekrutiert werden, 42 für jede Gruppe. Daher wird entschieden, insgesamt 90 Patienten zu rekrutieren.

Als statistische Einheit wird der Patient definiert. Der CAL-V-Gewinn nach 6 Monaten wird als primäre und die knöcherne Füllung nach 12 Monaten als sekundäre Ergebnisvariablen verwendet. Alle anderen Parameter sind Regelgrößen. Patientenmerkmale zu Studienbeginn werden als Mittelwerte ± Standardabweichung (Alter, PCR) oder Häufigkeiten/Prozentsätze (Geschlecht, Rauchen) beschrieben. Alle klinischen Parameter werden als Mittelwerte ± Standardabweichung (PI, GI, PD, CAL-V, INFRA) berechnet.

Nach Kontrolle auf Normalverteilung werden CAL-V-Verstärkung und PD-Reduktion für die 2 Testgruppen (DOXY/PLAC) unter Verwendung eines unabhängigen t-Tests verglichen. Vergleiche innerhalb der Gruppe (Baseline/12/24 Monate) werden unter Verwendung des gepaarten t-Tests berechnet. Vergleiche zwischen und innerhalb der Gruppen für röntgenologische Knochen, PI und GI werden unter Verwendung des Mann-Whitney-U- bzw. des Wilcoxon-Tests berechnet. Um den Einfluss der subgingivalen Mikroflora auf die primären und sekundären Ergebnisvariablen zu untersuchen, vergleichen wir den CAL-V-Gewinn (unabhängiger t-Test) 6 Monate und die knöcherne Füllung (Mann Whitney U) 12 Monate nach der Therapie entsprechend dem Vorhandensein/Fehlen der getesteten parodontalen Pathogene.

Für die abhängige Variable knöcherne Füllung wird ein multiples Regressionsmodell mit den unabhängigen Variablen Baseline klinische Parameter (CAL-V, PD, GI, PI), postoperative Medikation (DOXY/PLAC), Defektparameter (INFRA, % 1, 2, 3wall Komponente), Baseline A. actinomycetemcomitans, Alter, Geschlecht, Zentrum, Rauchen, EHI. Geschlecht, Mitte und Rauchverhalten werden durch Indikatorvariablen definiert. Alle Patienten, die gemäß dem Studienprotokoll rekrutiert und behandelt werden, werden für die Analyse berücksichtigt (Intent to Treat: ITT). Wenn ein Patient die Studie vor Beendigung aller Nachuntersuchungen verlassen hat, werden die jeweiligen Daten der letzten Nachuntersuchung in die Auswertung übernommen (letzter Beobachtungsvortrag: LOCF). Die statistische Auswertung erfolgt mit einem PC-Programm (SystatTM für Windows Version 10, Systat Inc. Evanston, IL, USA).