Sprachbasierte Lernfähigkeiten und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS): Auswirkungen der Behandlung mit Guanfacin mit verzögerter Freisetzung

SPRACHBASIERTE LERNFÄHIGKEITEN UND ADHS: AUSWIRKUNGEN DER BEHANDLUNG MIT SUSTAINED-RELEASE-GUANFACINE

Hintergrund:

Kinder mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) schneiden in der Schule oft schlecht ab (1,2,3). Ihr langsamer schulischer Fortschritt ist typischerweise auf Unaufmerksamkeit, Ruhelosigkeit, Desorganisation und Ablenkbarkeit zurückzuführen, die alle ihre Lernfähigkeit beeinträchtigen. Darüber hinaus können diese Manifestationen von ADHS eine zugrunde liegende spezifische Lernbehinderung (SLD) verschlimmern, die eine häufige Komorbidität von ADHS ist (1,4,5).

Die Behandlung von ADHS wird oft mit dem Ziel eingeleitet, das Lernen zu verbessern und den schulischen Erfolg zu fördern. Allerdings wurden Veränderungen der schulischen Leistung, die sich aus der pharmakologischen Behandlung von ADHS ergeben, in der klinischen Forschung weniger untersucht als Veränderungen in spezifisch definierten Verhaltensweisen. Zu solchen Verhaltensweisen gehören typischerweise mangelnde Aufmerksamkeit für Aufgaben, Zappeln, Rufen, Desorganisation und Hyperaktivität. Diese Verhaltensweisen und nicht die allgemeine schulische Verbesserung werden auch mit typischen ADHS-Bewertungsskalen gemessen (6).

Eine relativ kleine Anzahl klinischer Studien hat den Einfluss von Medikamenten zur Behandlung von ADHS auf den schulischen Fortschritt in der Kindheit oder Jugend untersucht. Einige dieser Studien (3, 7) haben sich auf langfristige Maßnahmen konzentriert, wie z. B. fehlende Notenwiederholung und endgültiger Abschluss der High School. Andere Forschungen haben versucht, die Wirkung von Medikamenten gegen ADHS auf die Fähigkeit, bestimmte akademische Aufgaben auszuführen, direkt zu messen. Typischerweise wurde die Fähigkeit gemessen, eine Reihe von Rechenaufgaben effizient und korrekt zu lösen – zuerst ohne Behandlung und dann während der Einnahme von Stimulanzien (8,9). Diese Studien haben gezeigt, dass sowohl auf Methylphenidat als auch auf Amphetamin basierende Stimulanzien eine höhere Geschwindigkeit, Effizienz und Genauigkeit ermöglichen.

Das Studium der arithmetischen Geschwindigkeit und Genauigkeit zur Bestimmung der Wirksamkeit eines Medikaments im Schulumfeld kann jedoch unzureichend sein, da Mathematik für die meisten akademischen Materialien und Fähigkeiten, die Kinder lernen müssen, nicht relevant ist. Nach Kenntnis des Forschers haben keine früheren Studien die Auswirkungen von Medikamenten gegen ADHS auf sprachbasierte Aufgaben wie Lesen oder Leseverständnis untersucht. Doch die Lese-, Lese-, Hör- und Schreibkompetenz ist im Gymnasium wohl wichtiger als die Rechenkompetenz und wird in der Mittel- und Oberstufe noch wichtiger. Darüber hinaus werden selbst in scheinbar "arithmetischen" Fächern wie Mathematik und Naturwissenschaften häufig Wortprobleme verwendet, so dass Rechenfähigkeiten allein unzureichend sind. Abschließend ist noch anzumerken, dass die häufigsten Formen von SLD sprachliche Behinderungen sind, die sich in Lese-, Verständnis- oder Schreibschwäche äußern, nicht aber in Rechenfertigkeiten (10). Aus all diesen Gründen sollten wir nicht davon ausgehen, dass die Prüfung der Rechenleistung ausreicht, um die Wirksamkeit von Medikamenten gegen ADHS nachzuweisen, unabhängig davon, ob eine gleichzeitig bestehende SLD vorliegt oder nicht.

Studienprotokoll

Dies wird eine einarmige Studie sein, in der die sprachbasierten akademischen Fähigkeiten von Kindern, bei denen ADHS diagnostiziert wurde, vor und während der Behandlung mit Guanfacin mit verzögerter Freisetzung (GXR) bewertet werden. Bei Kindern wird ADHS unter Verwendung von Standardbewertungsinstrumenten diagnostiziert (siehe unten). Kinder, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden vor Beginn der Behandlung mit GXR mit dem Woodcock-Johnson III-Test auf sprachbasierte akademische Fähigkeiten getestet. Die Tagesdosis von GXR wird dann mit 1 mg begonnen und in wöchentlichen Abständen um 1 mg titriert, basierend auf einer signifikanten Verbesserung der ADHS-Bewertungsskalen, bis zu einer Höchstdosis von 4 mg. Sobald eine signifikante Verbesserung der ADHS-Manifestationen anhand von Bewertungsskalen aufgezeichnet wird, wird die Aufwärtstitration beendet und die Dosis beibehalten. Nach fünf Wochen wird eine Wiederholungsprüfung mit dem WJIII durchgeführt. Die Ergebnisse der Vor- und Nachbehandlungstests werden für die Gruppe unter Verwendung geeigneter statistischer Methoden verglichen.

Studienpopulation:

Wir werden versuchen, 20 oder mehr Kinder mit ADHS in einer gut etablierten Praxis für pädiatrische Neurologie in einem Vorort zu rekrutieren.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt:

Statistisch signifikant (S

Einschluss und Ausschluss Kriterien:

Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren mit neu diagnostiziertem ADHS-unaufmerksamen Typ oder ADHS-kombiniertem Typ werden identifiziert. Die Diagnose von ADHS wird anhand der Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental and Related Disorder, Version IV, Text Revision (DSM-IV TR, 2000) und der ADHD Rating Scale IV (ADHD-RS; DuPaul et al., 1998) gestellt ).

Patienten mit einem der folgenden sind ausgeschlossen:

• Intelligenz (IQ) unter 85, bestimmt durch formelle Tests (siehe unten).
• Identifizierte oder vermutete genetische Syndrome.
• Autismus oder andere tiefgreifende Entwicklungsstörungen.
• Psychiatrische Störungen außer ADHS und oppositioneller trotziger Störung.
• Herz-, Leber- oder Nierenerkrankungen.
• Krebs.
• Epilepsie oder nicht-fieberhafte Anfälle in der Vorgeschichte.
• Herzrhythmusstörungen, Bradykardie oder Synkopen.

• Jeder andere Zustand, der durch die Behandlung mit einem Alpha-2-Agonisten als potenziell verschlimmert oder gefährdet angesehen wird.

  • Eine vorherige Behandlung mit Medikamenten gegen ADHS ist kein Ausschlusskriterium.

Screening und Studienbeginn:

Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren mit neu diagnostiziertem ADHS-unaufmerksamen Typ oder -kombiniertem Typ werden identifiziert. Die Diagnose ADHS wird anhand der DSM-IV-TR-Kriterien und des ADHS-RS gestellt.

Eine angemessene Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie wird von den Eltern des Kindes eingeholt.

Die Patienten werden auf Erkrankungen untersucht, die sie von der Studie ausschließen. Vitalfunktionen werden überprüft; Patienten mit Werten unter dem 2. und über dem 98. Perzentil werden ebenfalls ausgeschlossen. Es erfolgt eine umfassende körperliche Untersuchung. Intelligenztests mit der Wechsler-Intelligenzskala für Kinder, 4. Aufl. (WISC; Wechsler, 2003) durchgeführt. Kinder mit einem vollen IQ unter 85 werden ausgeschlossen.

Es wird dann eine einwöchige Periode geben, die als Auswaschung für alle derzeit eingenommenen Medikamente gegen ADHS dient.

Behandlung mit Medikamenten und Testung von Lernparametern:

Kindern, die sich für die Studie qualifizieren, werden ausgewählte Teile des Woodcock-Johnson-Tests III (WJ-III; Woodcock et al., 2006) verabreicht. Wir werden Abschnitte dieses Tests verwenden, um Phonetik, Leseflüssigkeit, Leseverständnis und Hörverständnis zu bewerten. Die Schreibfähigkeit wird wegen des verwirrenden Einflusses der feinmotorischen Entwicklung auf die Schreibgeschwindigkeit nicht bewertet. Auch mathematische Fähigkeiten werden nicht geprüft.

Dieser Test umfasst eine "A"- und eine "B"-Form. Zunächst wird nur das A-Formular verwendet, um den Übungseffekt bei einer späteren Wiederholung des Tests zu minimieren.

Die Behandlung mit GXR wird unmittelbar nach dem Test begonnen und über einen Zeitraum von 5 Wochen titriert. Die Anfangsdosis beträgt 1 mg täglich und wird in wöchentlichen Abständen auf eine Höchstdosis von 4 mg titriert. Zu den klinischen Verbesserungsmaßnahmen bei Nachsorgeuntersuchungen gehören der ADHD-RS und die Clinical Global Impression- Improvement Scale (Guy, 1976). Sobald eine Veränderung des CGI-I-Scores von < 2 oder eine Abnahme des ADHD-RS-Scores von 30 % oder mehr festgestellt wird, werden wir die Tagesdosis nicht weiter erhöhen.

Die Patienten werden für 5 wöchentliche Besuche zurückkehren. Bei jedem Besuch werden Vitalfunktionen, Herzauskultation und eine routinemäßige körperliche Nachuntersuchung durchgeführt.

Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftreten, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt werden, sowie nicht schwerwiegende, aber störende Nebenwirkungen, die nicht auf eine Dosisanpassung ansprechen, werden von SRG genommen. Als schwerwiegend eingestufte Ereignisse werden dem IRB, der FDA und Shire gemeldet.

Nach 5 Besuchen nehmen Probanden, bei denen eine signifikante Verbesserung des ADHD-RS oder CGI-I festgestellt wurde, die WJ-III "B"-Form (siehe oben) beginnend 2 Stunden nach der Einnahme ihrer aktuellen Dosis ein.

Datenanalyse:

Die Ergebnisse der Probanden auf dem WJ-III, die anfänglich und dann während der Behandlung mit GXR erhalten wurden, werden unter Verwendung eines einseitigen t-Tests verglichen.

Fortsetzung:

Patienten, die von der Studienmedikation profitiert haben, erhalten die Möglichkeit, die von demselben Arzt verschriebene und im Handel erhältliche Medikation fortzusetzen. Wenn sie sich entscheiden, nicht fortzufahren, wird das Studienmedikament um 1 mg (Tagesdosis) pro Woche reduziert.