Atemwiderstand und obliterative Bronchiolitis (FOT-BOS)

1.0 EINFÜHRUNG

• Kurz nach der Einführung der allogenen HSCT in der klinischen Praxis wurde erkannt, dass Standard-Lungenfunktionstests (PFTs) empfindlich genug sind, um HSCT-bedingte Atemwegskomplikationen zu erkennen [PMID: 2661259; PIMD: 8823260]. Dementsprechend wurde der Befund einer fortschreitenden obstruktiven Anomalie mit neuem Auftreten als funktionelles Kennzeichen der obliterativen Bronchiolitis (OB) angesehen [PMID: 16338616; PMID: 19896545]. Daher wurde die routinemäßig durchgeführte Spirometrie als nicht-invasives Instrument zur Überwachung des OB-Risikos in der HSCT-Population vorgeschlagen [PMID: 17470622]. Aufgrund einer Beteiligung der peripheren Atemwege bei OB ist die Sensitivität herkömmlicher PFTs für die Früherkennung von OB jedoch gering [PMID: 2298060]. Bei Lungentransplantierten beträgt sie beispielsweise nicht mehr als 75 %, da die Abnahme des forcierten Exspirationsvolumens in 1 s (FEV1) in einem Stadium auftreten kann, in dem der Prozess bereits irreversibel und möglicherweise lebensbedrohlich ist [PMID: 9246138].

2.0 EXPERIMENTELLE HYPOTHESE

• Da das Verzweigungsmuster des Bronchialbaums in peripheren Generationen zu einer immer größeren Anzahl kleiner Atemwege mit einem Lumendurchmesser von weniger als 2 mm führt, tragen diese Atemwege nur wenig zum gesamten Lungenwiderstand bei [PMID: 5442364; PMID: 651978]. Intuitiv kann ein großer Teil der kleinen Atemwege beschädigt oder ausgelöscht werden, ohne dass die herkömmlichen PFTs beeinträchtigt werden. In diesem Zusammenhang wurde in einer früheren Studie [PMID: 12186817] darauf hingewiesen, dass Indizes der Ventilationsverteilung einen frühen Hinweis auf eine OB nach einer Lungentransplantation liefern können. Insbesondere haben einige Autoren [PMID: 12186817] herausgefunden, dass sich die Tests der Ventilationsverteilung etwa ein Jahr lang unweigerlich verschlechterten, bevor eine 20-prozentige Abnahme des FEV1 sichtbar wurde. Frühere Studien [PMID: 970731; PMID: 507525] zeigte, dass die gesamte respiratorische Eingangsimpedanz (Zrs), gemessen mit einer erzwungenen Oszillationstechnik (FOT) während der Spontanatmung, besonders empfindlich auf kleine Veränderungen der Lungenmechanik reagieren kann, die in den frühen Stadien einer rauchbedingten Luftstromobstruktion beobachtet werden. Anschließend wurde ein modifiziertes FOT entwickelt, um Unterschiede im Zrs innerhalb des Atems zu identifizieren, wobei die Zrs-Werte die Summe aus Atmungssystemwiderstand (Rrs) und Reaktanz (Xrs) darstellen, wobei letzterer der Imaginärteil des ersteren ist [PMID: 14979497 ; PMID: 19164347]. Diese Methode ermöglicht die Beurteilung von mehr Atemzügen und fügt eine potenzielle quantitative Bewertung der momentanen inspiratorischen und exspiratorischen Rrs und Xrs vor und nach externen Eingriffen wie einer tiefen Inspiration, bronchodilatatorischen Medikamenten usw. hinzu. Obwohl diese Effekte identifiziert werden können, wenn eine Analyse innerhalb des Atems durchgeführt wird [PMID: 14979497], berichten die meisten veröffentlichten Berichte über die Schwingungsmechanik bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) nur über Daten zum gesamten Atemzyklus [PMID: 1519830; PMID: 10489847].

3.0 STUDIENBEGRÜNDUNG

• Das Ziel der vorliegenden Studie besteht darin, die Hypothesen zu testen, dass:

  1. Post-HSCT-Änderungen der Rrs und Xrs innerhalb des Atems können einen früheren Hinweis auf OB liefern als Standard-PFTs. Tatsächlich könnte die Obliteration terminaler Bronchiolen, die bei bis zu 48 % der OB-Patienten nach HSCT beobachtet wurde [PMID: 17470622], dazu führen, dass der Realanteil von Zrs ungewöhnlich hoch ist [PMID: 5653219] und die Beatmung heterogener wird;
  2. Post-HSCT-Änderungen der Atemwegsreaktion auf akute bronchoaktive Eingriffe, wie z. B. eine tiefe Inspiration zur gesamten Lungenkapazität und/oder ein Bronchodilatator-Medikament (z. B. Albuterol), können durch unser modifiziertes FOT erkannt werden. Wir spekulieren, dass diese Veränderungen ein frühes Anzeichen einer OB darstellen könnten. Obwohl eine frühere Studie unserer Gruppe keinen Anstieg der Atemwegsreaktivität nach HSCT ohne Lungenkomplikationen feststellen konnte [PMID: 18684842], haben wir kürzlich gezeigt, dass der Tonus der glatten Atemwegsmuskulatur eine aktive Rolle bei der Luftstromobstruktion von OB spielen kann [PMID: 20724742]. ].

4.0 STUDIENDESIGN

• Vor und in regelmäßigen Abständen (ab 2–4 Wochen) nach der HSCT besuchen die Patienten unser Labor und führen alle PFT-Messungen in der gleichen Reihenfolge durch. Zunächst atmet der Patient 5 Minuten lang spontan durch das modifizierte FOT-System und führt dann, ohne die Verbindung zum Gerät zu trennen, ein Inspirationskapazitätsmanöver durch und nimmt kurz darauf für die nächsten 2 Minuten die Spontanatmung wieder auf. Anschließend werden Spirometrie, transmurale Ganzkörperplethysmographie und CO-Diffusionskapazität der Lunge (Standard-PFTs) in dreifacher Ausfertigung durchgeführt. Dreißig Minuten nach der Inhalation von vier separaten Dosen von 100 μg Albuterol werden die modifizierten FOT-Messungen und Standard-PFTs erneut wiederholt.