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Studie zur Ermittlung der Sicherheitsdosis der ADVM-043-Gentherapie zur Behandlung von Alpha-1-Antitrypsin (A1AT)-Mangel (ADVANCE)

18. September 2023 aktualisiert von: Adverum Biotechnologies, Inc.

Phase-1/2-Studie zur intravenösen oder intrapleuralen Verabreichung eines replikationsdefizienten Adeno-assoziierten Virus-Gentransfervektors des Serotyps rh.10, der die humane Alpha-1-Antitrypsin-cDNA exprimiert, an Personen mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Die ADVANCE-Studie wird von Adverum Biotechnologies, Inc. als offene, multizentrische Dosiseskalationsstudie durchgeführt, um die Sicherheit und Proteinexpression von ADVM-043 nach einer einzelnen intravenösen oder intrapleuralen Verabreichung zu bewerten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Alpha-1-Antitrypsin (A1AT) ist ein Hauptinhibitor von Serinproteasen und spielt eine wichtige Rolle in der Lunge als Inhibitor von neutrophiler Elastase. Ein A1AT-Mangel ist mit einem Abfall der Plasma-A1AT-Spiegel verbunden und mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Asthma, Emphysem/COPD und Bronchiektasen verbunden. Es wird angenommen, dass ein Großteil der Lungenschädigung durch proteolytische Schädigung durch neutrophile Elastase und andere Proteasen verursacht wird.

ADVM-043 ist ein in der Erprobung befindliches Gentherapieprodukt (Serotyp AAVrh.10-Vektor), das menschliches A1AT exprimiert und dazu bestimmt ist, ein funktionelles Gen in die Leber von Patienten mit A1AT-Mangel zu bringen. Die Studie ADVM-043-01 wird bis zu 4 Dosisstufen bei bis zu 20 Patienten untersuchen und die Hypothese bewerten, dass eine einzelne Verabreichung eines AAV-Vektors, der das humane M-Typ-A1AT (d. h. ADVM-043) exprimiert, an Patienten mit A1AT-Mangel erfolgt sicher und führt zu anhaltenden therapeutischen A1AT-Spiegeln im Blut und in der Alveolarepithel-Auskleidungsflüssigkeit (Epithel-Auskleidungsflüssigkeit darf nur bei Patienten gesammelt werden, die intrapleural dosiert werden). Der primäre Endpunkt ist die Sicherheit und Änderungen der A1AT-Plasmaspiegel zu mehreren Zeitpunkten bis zu 52 Wochen nach der Verabreichung. Zum Schutz vor einer möglichen vektorinduzierten Transaminitis wird ein prophylaktisches, ausschleichendes Kortikosteroidregime angewendet. Die Probanden werden bis zu 52 Wochen nach der Verabreichung nachbeobachtet. Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus den IV-Kohorten werden berücksichtigt, wenn entschieden wird, ob mit der intrapleuralen Verabreichung fortgefahren werden soll. Nach Abschluss dieser Studie werden die Probanden gebeten, sich für eine Langzeit-Follow-up-Studie anzumelden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

6

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Vereinigte Staaten, 32610
        • University of Florida
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Vereinigte Staaten, 29425
        • Medical University of South Carolina

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Wichtige Einschlusskriterien:

  • In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen
  • Alpha1AT-Genotyp von ZZ oder Z Null
  • Männer und Frauen ab 18 Jahren
  • Eine fortlaufende Behandlung mit A1AT-Verstärkung ist nicht erforderlich, jedoch muss jeder Patient, der eine A1AT-Verstärkungstherapie erhält, zu einem Auswaschen bereit sein. Auswaschung ist definiert als mindestens 8 Wochen zwischen der letzten Augmentationstherapie und dem A1AT-Plasmaspiegel vor der Behandlung
  • Bereit, nach der Behandlung mindestens 3 Monate lang von PAT fern zu bleiben
  • Body-Mass-Index 18 bis 35 kg/m2
  • Fruchtbare Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer Barriere-Kontrazeption für 3 Monate nach der Behandlung zustimmen

Wichtige Ausschlusskriterien:

  • FEV1 < 35 Prozent des vorhergesagten Werts beim Screening-Besuch
  • Erhalten von systemischen Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten
  • Immunschwächekrankheit oder Anzeichen einer aktiven Infektion jeglicher Art, einschließlich Human Immunodeficiency Virus
  • Abnormale Leberfunktionstests
  • Empfänger einer Organtransplantation oder in Erwartung einer Transplantation
  • Teilnahme an einer anderen aktuellen oder früheren Gentransferstudie
  • AAVrh.10 neutralisierender Antikörpertiter ≥ 1:5
  • Schwangere oder stillende Frau
  • Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch in den letzten 5 Jahren
  • Jegliche Vorgeschichte von Allergien, die studienspezifische Untersuchungen verbieten könnten
  • Erhalt eines Prüfpräparats oder Teilnahme an einer anderen Prüfstudie innerhalb von 3 Monaten vor der Einwilligung
  • Zigarettenrauchen oder anderer Tabakkonsum, E-Zigaretten oder andere Freizeitinhalationsmittel innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening-Besuch

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Teil A: Dosis 1
ADVM-043, in der niedrigsten Dosis von drei geplanten Dosisstufen von 8E13 Gesamt-vg (entspricht 1E12 vg/kg basierend auf einem 80-kg-Patienten), intravenös verabreicht
Genetisch: ADVM-043
Verabreichung von Gentransfervektoren
Andere Namen:
  • AAVrh.10halpha1AT
  • AAVrh.10hA1AT
Experimental: Teil A: Dosis 2
ADVM-043 in der Zwischendosis von drei geplanten Dosisniveaus von 4E14 Gesamt-vg (entspricht 5E12 vg/kg basierend auf einem 80-kg-Patienten) intravenös verabreicht
Genetisch: ADVM-043
Verabreichung von Gentransfervektoren
Andere Namen:
  • AAVrh.10halpha1AT
  • AAVrh.10hA1AT
Experimental: Teil A: Dosis 3
ADVM-043 in der höchsten Dosis von drei geplanten Dosisstufen von 1,2E15 Gesamt-vg (entspricht 1,5E13 vg/kg, basierend auf einem 80-kg-Patienten), intravenös verabreicht
Genetisch: ADVM-043
Verabreichung von Gentransfervektoren
Andere Namen:
  • AAVrh.10halpha1AT
  • AAVrh.10hA1AT
Experimental: Teil A: Dosis 4
ADVM-043 wird in einer noch festzulegenden Dosis verabreicht
Genetisch: ADVM-043
Verabreichung von Gentransfervektoren
Andere Namen:
  • AAVrh.10halpha1AT
  • AAVrh.10hA1AT
Experimental: Teil B (optional): Intrapleurale Verabreichung
ADVM-043 wird intrapleural in einer noch festzulegenden Dosis verabreicht
Genetisch: ADVM-043
Verabreichung von Gentransfervektoren
Andere Namen:
  • AAVrh.10halpha1AT
  • AAVrh.10hA1AT

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ADVM-043
Zeitfenster: Von der ADVM-043-Infusion bis zum Studienabschlussbesuch nach 52 Wochen
Anzahl und Anteil der Probanden, bei denen behandlungsbedingte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ADVM-043 auftraten
Von der ADVM-043-Infusion bis zum Studienabschlussbesuch nach 52 Wochen
Anormale Änderungen der klinischen Laborparameter
Zeitfenster: Von der ADVM-043-Infusion bis zum Studienabschlussbesuch nach 52 Wochen
Anzahl der Teilnehmer mit ≥1 anormaler Verschiebung von der Baseline in Neutrophilenzahl, Hämoglobin, wichtigen Parametern der Serumchemie
Von der ADVM-043-Infusion bis zum Studienabschlussbesuch nach 52 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Änderungen der Gesamtplasmakonzentrationen von A1AT bis zu 52 Wochen
Zeitfenster: In Woche 52
Veränderung der A1At-Gesamtplasmakonzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 und Woche 52 bei Patienten, die nach der Dosis kein PAT erhielten
In Woche 52
Änderung der Plasmakonzentrationen von M-spezifischem A1AT bis zu 52 Wochen
Zeitfenster: In Woche 52

Änderung der Plasmakonzentration von M-spezifischem A1AT in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert bei Probanden, die nach der Dosis kein PAT erhielten

Notiz:

  1. Bei zwei Probanden in Arm/Gruppe mit Dosis 1 lagen in Woche 52 Ergebnisse vor; Die verbleibenden 4 Probanden im Dosis-2-Arm/Gruppe und Dosis-3-Arm/Gruppe hatten die PAT-Therapie nach Woche 24 wieder aufgenommen und ihre Ergebnisse wurden ab dem Zeitpunkt Woche 52 zensiert.
  2. Während Daten zu den Gesamtplasmakonzentrationen von A1AT bis zu 52 Wochen für einen Studienteilnehmer in Teil A: Dosis 3 gesammelt wurden, wurden keine Daten zur Änderung der Plasmakonzentrationen von M-spezifischem A1AT aufgrund des Beginns der PAT nach 24 Wochen gesammelt in Teil A: 3 Probanden dosieren.
In Woche 52

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Adverum Biotechnologies, Inc.

Ermittler

  • Hauptermittler: Charlton Strange, MD, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA
  • Hauptermittler: Friedrich Kueppers, MD, Temple University Hospital, Philadelphia, PA, USA
  • Hauptermittler: Mark Brantly, MD, University of Florida, Gainesville, FL, USA
  • Hauptermittler: Kyle Hogarth, MD, University of Chicago Medical Center, Chicago, IL, USA
  • Hauptermittler: Igor Barjakatarevic, MD, Ronald Reagan UCLA Medical Center, Santa Monica, CA, USA

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

28. November 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

29. August 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

29. August 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. Juni 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

17. Juni 2014

Zuerst gepostet (Geschätzt)

20. Juni 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

5. Oktober 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

18. September 2023

Zuletzt verifiziert

1. September 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ADVM-043-01

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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