Einfluss unterschiedlicher Ablationsansätze auf das Ergebnis bei gleichzeitig vorhandenem Vorhofflimmern und -flattern (APPROVAL)

Spezifisches Ziel: Diese prospektive einfach verblindete Studie zielt darauf ab, den Einfluss von zwei verschiedenen Katheterablationsstrategien auf das langfristige Ablationsergebnis in Bezug auf das Wiederauftreten von Vorhofflimmern und die Lebensqualität (QoL) bei Patienten mit gleichzeitigem Vorhofflimmern und AFL zu vergleichen. Die beiden zu bewertenden Strategien sind 1) die Ablation von paroxysmalem Vorhofflimmern (PAF) mit oder ohne Flatter-(AFL)-Ablation (AF ± AFL) gegenüber 2) AFL-Ablation allein.

Hypothese: Die Ablation von Vorhofflimmern ± AFL führt bei Patienten mit einer dokumentierten Vorgeschichte von Vorhofflimmern und AFL zu einem besseren langfristigen Behandlungsergebnis als die alleinige AFL-Ablation.

Hintergrund: Die Koexistenz von Vorhofflimmern und AFL ist in der klinischen Praxis häufig anzutreffen. Bei Patienten mit diesen Arrhythmien treten Symptome wie Herzklopfen auf, das oft als plötzliches unregelmäßiges Flattern in der Brust beschrieben wird, Atemnot, Müdigkeit, Schwindel und Ohnmachtsanfälle. Diese Symptome machen die Patienten ängstlich und müde und beeinträchtigen ihre Lebensqualität ernsthaft (1).

Die Radiofrequenz-Katheterablation (RFCA) hat sich als beste therapeutische Option bei medikamentenrefraktärem Vorhofflimmern herausgestellt und wird häufig als Erstlinientherapie bei AFL eingesetzt (2). Mehrere Studien haben eine signifikante Verbesserung der QoL nach einer Katheterablation (CA) gezeigt, wenn Patienten entweder Vorhofflimmern oder AFL haben (3-9). Es ist jedoch nur sehr wenig über die Auswirkungen von CA auf die Lebensqualität bei Patienten mit koexistentem Vorhofflimmern und AFL bekannt.

Es gibt keine Standardbehandlungsrichtlinien für gleichzeitig bestehendes Vorhofflimmern und AFL. Die Bestimmung des besten ablativen Ansatzes für diesen Patiententyp bleibt eine Herausforderung. Roithinger et al. (10) postulierten, dass der Mechanismus von AFL bei Patienten mit beiden Arrhythmien die Organisation von AF zu AFL sein könnte. Es ist jedoch nicht immer möglich festzustellen, welches die vorherrschende Arrhythmie ist. In einigen Fällen kann die AFL-Ablation AF und AFL eliminieren und ist ein weniger umfangreiches Verfahren als die AF-Ablation. Da die beiden Arrhythmien miteinander verflochten sind, ist es möglich, dass die AFL-Ablation allein ausreicht, um beide Arrhythmien zu heilen. Sollte zu einem späteren Zeitpunkt eine VHF-Ablation erforderlich sein, gibt es keine unterstützenden Daten, die darauf hindeuten, dass der zweite Eingriff mit zusätzlichen Komplikationen verbunden ist. Daher setzt die alleinige Durchführung einer AFL-Ablation den Patienten keinem ungerechtfertigten Risiko aus. (11) Mehrere veröffentlichte Studien haben über eine Vielzahl von Ablationsstrategien für verschiedene Arten von Vorhofflimmern berichtet, darunter paroxysmales, anhaltendes und lang andauerndes Vorhofflimmern, mit unterschiedlichen Ergebnissen zum Wiederauftreten von Vorhofflimmern. (12-16) Im Vergleich zu früheren Studien wurde der Umfang der APPROVAL-Studie eingeengt, um Patienten mit Vorhofflimmern einzubeziehen, die in die Kategorie „paroxysmal“ fallen.

In einer randomisierten Studie verglichen Wazni et al. das Ergebnis bei PV-Trennung allein bei Vorhofflimmern mit PV-Trennung plus cavotrikuspidaler Isthmusablation bei AFL. Sie kamen zu dem Schluss, dass bei Patienten mit koexistentem Vorhofflimmern und AFL ein vergleichbares Langzeitergebnis in Bezug auf das arrhythmiefreie Bestehen bei Patienten beobachtet wurde, die sich entweder nur einer AF-Ablation oder einer AF+AFL-Ablation unterzogen. Die Leistung oder mangelnde Leistung der AFL-Ablation zusammen mit der AF-Ablation hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Langzeitergebnis. Daher erlaubt die APPROVAL-Studie Patienten der Gruppe 1, sich der AFL-Ablation zu unterziehen oder sich der AFL-Ablation nicht zu unterziehen, basierend auf dem Ermessen des Arztes, mit der Überzeugung, dass eine AFL-Ablation in diesem Setting das Ergebnis nicht beeinflussen wird. Die Ablation von AFL zur Behandlung von AF / AFL, gefolgt von einer 3-monatigen Therapie mit Antiarrhythmika (AAD), ist ein häufig verwendeter Ansatz. Die QoL-Bewertung konzentriert sich auf die körperlichen, sozialen und emotionalen Folgen von Krankheiten. Die subjektive Wahrnehmung der „Krankheitsaufdringlichkeit“ und wie sich die Krankheitslast auf das allgemeine Wohlbefinden auswirkt, sind für diese Bevölkerungsgruppe von großem Interesse.(17) Zur quantitativen Erfassung der Lebensqualität stehen mehrere standardisierte Fragebögen zur Verfügung. In dieser Studie werden 4 davon verwendet, nämlich Medical Outcome Study Short Form-36 (SF-36), Hospital Anxiety and Depression Score (HAD), Beck Depression Inventory (BDI) und State-Trait Anxiety Inventory (STAI).

Studienziel:

Vergleich des langfristigen Behandlungsergebnisses nach Vorhofflimmern mit oder ohne AFL-Ablation im Vergleich zur alleinigen AFL-Ablation bei Patienten mit sowohl PAF als auch AFL.

Studiendesign:

In diese prospektive, einfach verblindete, randomisierte Studie würden 86 Patienten mit dokumentierter symptomatischer PAF und typischer Isthmus-abhängiger AFL aufgenommen, bei denen eine Katheterablation geplant ist.

Endpunkte:

Primär: Rezidiv einer atrialen Arrhythmie: Jede AF/AT-Episode, die länger als 30 Sekunden dauert, wird als Rezidiv gewertet. Episoden, die in den ersten 3 Monaten nach dem Eingriff auftreten (Blankzeit), werden nicht als Rezidiv gewertet.

Sekundär: Änderung des QoL-Scores gegenüber dem Ausgangswert

Studienablauf:

Grundlinie:

Einwilligende Patienten würden nach dem Zufallsprinzip entweder einer AF±AFL-Ablation (Gruppe 1) oder nur einer AFL-Ablation (Gruppe 2) zugeteilt. In Gruppe 1 wird in allen Fällen eine AF-Ablation durchgeführt. Darüber hinaus führt der Arzt auch eine AFL-Ablation durch, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

• Der Patient zeigt bei der Ankunft zum Ablationsverfahren ein spontanes isthmusabhängiges rechtsseitiges Flattern
• Rechtsseitiges isthmusabhängiges Flattern ist jederzeit während des Ablationsverfahrens induzierbar
• Der Patient wandelt sich jederzeit während des Ablationsverfahrens spontan in ein rechtsseitiges Isthmus-abhängiges Flattern um

In Gruppe 2 werden alle Patienten nur einer AFL-Ablation unterzogen. Da die QoL durch einen Placeboeffekt des Verfahrens beeinträchtigt werden könnte, werden die Patienten bezüglich ihrer Gruppenzuordnung verblindet. Bei allen Patienten werden vor ihrer Ablation Ausgangs-QoL-Erhebungen durchgeführt.

Ablationsverfahren:

Standard-Mapping- und Ablationstechniken werden nach Ermessen des Arztes durchgeführt, wobei HF-Läsionen an der Stelle verabreicht werden, die durch die Randomisierungszuweisung festgelegt wurde. Dazu gehören die Pulmonalvenenisolation (PVI) und die Ablation extrapulmonaler Trigger, die durch das Standard-Mapping-Verfahren für AF (18) und die Cavo-Trikuspidal-Isthmus-Ablation für Vorhofflattern erkannt werden (2). Der Endpunkt des Verfahrens ist definiert als Beendigung oder Nichtinduzierbarkeit von AF oder AFL.

Nachverfolgen:

Die Studienbegleitung dauert ein Jahr. Nach der Ablation werden die Patienten mit ihren zuvor unwirksamen AADs entlassen, die 90 Tage lang fortgesetzt werden (Blankzeit). Die Blanking-Periode gibt Zeit, damit der Entzündungsprozess abklingen kann. AADs werden nach der Blanking-Periode für alle Patienten abgesetzt. Wenn ein Patient ein Wiederauftreten einer atrialen Arrhythmie erleidet, ist der primäre Endpunkt erreicht und die AAD-Therapie kann nach Ermessen des Arztes verabreicht werden.

Die Patienten verwenden nach der Ablation 5 Monate lang einen Ereignisrekorder und werden gebeten, ihren Rhythmus jedes Mal zu übertragen, wenn sie Symptome bemerken, die mit Arrhythmien kompatibel sind, und mindestens zweimal pro Woche, selbst wenn sie asymptomatisch sind. Jede AF/AT-Episode, die länger als 30 Sekunden nach der 3-monatigen Blanking-Periode anhält, wird als Wiederholung gewertet.

Ein 7-Tage-Holter-Monitor wird zu den Zeitpunkten 3, 6, 9 und 12 Monate nach dem Eingriff getragen.

QoL-Umfragen werden zu den Zeitpunkten nach 3 und 12 Monaten selbst durchgeführt.

Risikoanalyse:

Diese Studie stellt kein zusätzliches Risiko für den Patienten dar. Die Risiken sind für beide Gruppen gleich und die gleichen wie bei einer standardmäßigen Vorhofflimmern- oder -flattern-Ablation. Gemäß Behandlungsstandard sind Ablationsverfahren für schwangere Patientinnen nicht vorgesehen. Vor dem Ablationsverfahren wird routinemäßig ein Schwangerschaftstest durchgeführt, um zu bestätigen, dass die Patientin nicht schwanger ist.

Mit einem Studienabbruch ist kein Risiko verbunden, da in der Studie nur Routinedaten erhoben werden und es keine protokollspezifischen Nachsorgeverfahren gibt.

Wahrscheinlichkeit einer erneuten Ablation:

Die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens von Arrhythmien (AF und/oder AFL) nach AF ± AFL-Ablation wurde mit 52 % [Scharf et al. (19)] bis 58 % [Husser et al. (20)] angegeben. Laut Scharf et al. betrug das Wiederauftreten des typischen Flatterns allein nach AF ± AFL-Ablation 12 %.

Das Wiederauftreten des typischen Flatterns bei Patienten, die sich nur einer AFL-Ablation unterziehen, wurde mit 11 % [Bertaglia et al. (21)] bis 12 % [Luca CT et al. (22)] angegeben. Die kumulative Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens von kombiniertem Vorhofflimmern und AFL in dieser Population mit reiner AFL-Ablation betrug jedoch 50 % nach 2 Jahren und 58 % nach 3 Jahren.(21) Daher unterscheidet sich die Gesamtwahrscheinlichkeit einer Redo-Ablation nach einer AF ± AFL-Ablation im Vergleich zu der einer AFL-Ablation allein nicht signifikant (52 % vs. 50 %, p > 0,5).

Hinsichtlich der mit einem Wiederholungseingriff verbundenen Risiken wurden keine zusätzlichen erkennbaren Risiken für Patienten berichtet, die sich einem zweiten Eingriff unterziehen (19) (23). Potenzielle Studienteilnehmer werden jedoch darauf hingewiesen, dass bei einer Wiederholung des Verfahrens standardmäßige Verfahrensrisiken bestehen würden. Dazu gehören Herztamponade CVA, Ösophagusfistel, Pulmonalvenenstenose, Blutung, Myokardinfarkt, Tod und Verletzung des Reizleitungssystems des Herzens.

Nutzen: Der Proband kann durch die Teilnahme an dieser Studie keinen Nutzen ziehen.

Statistische Methodik:

Stichprobenumfangsbestimmung und Poweranalyse:

Berichtete Erfolgsraten aus früheren Studien wurden verwendet, um den minimalen Unterschied des Ergebnisses (Effektgröße) zu bestimmen. Veröffentlichte Ergebnisse zeigen, dass die beobachtete Erfolgsrate (Freiheit von Arrhythmie) in Gruppe 1 65 % und in Gruppe 2 30 % betrug Leistung = 0,80 (Beta = 0,20). Die erforderliche Mindeststichprobengröße (Zwei-Stichproben-Paralleldesign-Test für das Überlegenheitsmodell) für jede Gruppe betrug 43 Patienten.

Stichprobenplan:

Es wird eine zentrale Datenbank geschaffen, die alle in Frage kommenden Fächer enthält. Für die Behandlungszuweisung wird die permutierte Block-Randomisierungsmethode verwendet.

Analyseplan:

Die kontinuierlichen Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) angegeben. Die kategorialen Variablen werden als Anzahl der Fälle (n) und Prozent angegeben. Die bivariaten Analysen zum Vergleich der Merkmale zwischen den beiden Studiengruppen werden unter Verwendung des Student-t-Tests für kontinuierliche Variablen und des Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Variablen durchgeführt. Eine stratifizierte Subanalyse wird durchgeführt, um das Ergebnis über AF- und AF+CTI-Gruppen hinweg mit einem multivariablen risikoadjustierten Modell zu bewerten. Ein zweiseitiger p-Wert von < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Es wird eine Zeitreihenanalyse unter Verwendung des Kaplan-Meier-Tests und einer multivariaten Analyse mit dem Proportional-Hazards-Modell von Cox durchgeführt, um das Wiederauftreten bei der Nachuntersuchung zu vergleichen. Für die statistische Analyse wird SAS 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC) verwendet. Statistische Tests werden Gruppe 1 und 2 vergleichen und eine Unteranalyse von Gruppe 1 (mit und ohne AFL-Ablation) liefern.