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Verabreichung von Spender-T-Zellen mit dem Caspase-9-Selbstmordgen (DOTTI)

8. Juli 2025 aktualisiert von: Malcolm Brenner, Baylor College of Medicine

Verabreichung von haploidentischen Spender-T-Zellen, die mit dem induzierbaren Caspase-9-Selbstmordgen transduziert wurden

Die Patienten erhalten zur Behandlung ihrer Krankheit eine Stammzelltransplantation. Als Teil der Stammzelltransplantation erhalten die Patienten sehr starke Dosen einer Chemotherapie, die alle ihre vorhandenen Stammzellen abtötet.

Es wird ein naher Verwandter des Patienten identifiziert, dessen Stammzellen nicht perfekt zu denen des Patienten passen, aber verwendet werden können. Diese Art der Transplantation wird als „allogen“ bezeichnet, was bedeutet, dass die Zellen von einem Spender stammen. Bei dieser Art von Spender, der nicht perfekt zusammenpasst, besteht typischerweise ein erhöhtes Risiko, GvHD zu entwickeln, und eine längere Verzögerung bei der Erholung des Immunsystems.

GvHD ist eine schwerwiegende und manchmal tödliche Nebenwirkung der Stammzelltransplantation. GvHD tritt auf, wenn die neuen Spenderzellen (Transplantat) erkennen, dass sich die Körpergewebe des Patienten (Wirts) von denen des Spenders unterscheiden.

In dieser Studie versuchen Forscher zu sehen, ob sie spezielle T-Zellen im Labor herstellen können, die dem Patienten verabreicht werden können, um seinem Immunsystem zu helfen, sich schneller zu erholen. Als Sicherheitsmaßnahme wollen wir die T-Zellen so „programmieren“, dass wir sie zerstören können, wenn sie, nachdem sie dem Patienten verabreicht wurden, GvHD verursachen („Suizidgen“).

Die Ermittler erhalten T-Zellen von einem Spender, kultivieren sie im Labor und führen dann das "Selbstmordgen" ein, das die Zellen für ein bestimmtes Medikament namens AP1903 empfindlich macht. Wenn die speziell modifizierten T-Zellen beginnen, GvHD zu verursachen, können die Forscher die Zellen töten, indem sie dem Patienten AP1903 verabreichen. Wir hatten in einer früheren Studie ermutigende Ergebnisse bezüglich der effektiven Eliminierung von T-Zellen, die GvHD verursachen, während gleichzeitig eine ausreichende Anzahl von T-Zellen verschont wird, um Infektionen und möglicherweise Krebs zu bekämpfen.

Genauer gesagt können T-Zellen, die ein Gen namens iCasp9 tragen sollen, getötet werden, wenn sie auf das Medikament AP1903 treffen. Um das iCasp9-Gen in T-Zellen einzuschleusen, fügen wir es mit einem Virus namens Retrovirus ein, das für diese Studie hergestellt wurde. Das AP1903, das zur "Aktivierung" von iCasp9 verwendet wird, ist ein experimentelles Medikament, das in einer Studie an normalen Spendern ohne schlimme Nebenwirkungen getestet wurde. Wir hoffen, dass wir dieses Medikament verwenden können, um die T-Zellen abzutöten.

Der Hauptzweck dieser Studie besteht darin, eine sichere und wirksame Dosis von "iCasp9"-T-Zellen zu finden, die Patienten verabreicht werden kann, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten. Ein weiteres wichtiges Ziel dieser Studie ist es herauszufinden, ob diese speziellen T-Zellen dazu beitragen können, dass sich das Immunsystem des Patienten nach der Transplantation schneller erholt, als dies sonst der Fall wäre.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Wenn es dem Patienten nach der Stammzelltransplantation gut geht und er keine schwere GvHD hat, kann er die speziellen "iCasp9"-T-Zellen vom 30. bis 90. Tag nach der Transplantation erhalten. Die speziell ausgewählten und behandelten T-Zellen werden einmalig intravenös verabreicht.

Dies ist eine Dosiseskalationsstudie. Dies bedeutet, dass die Patienten zu Beginn mit der niedrigsten T-Zell-Dosis (1 von 5 verschiedenen Konzentrationen) beginnen. Sobald sich dieses Dosierungsschema als sicher erweist, wird die nächste Patientengruppe mit einer höheren Dosis begonnen. Dieser Vorgang wird fortgesetzt, bis alle 5 Dosisstufen untersucht wurden. Wenn die Nebenwirkungen zu stark sind, wird die Dosis gesenkt oder die T-Zell-Injektionen werden gestoppt.

Wenn der Patient GvHD entwickelt, nachdem er die speziell behandelten T-Zellen erhalten hat, werden wir AP1903 verschreiben, das nachweislich Zellen abtötet, die das iCasp9-Gen tragen. Dieses Medikament wird als 2-stündige IV-Infusion verabreicht.

Wir werden den Patienten im ersten Monat nach der Infusion weiterhin wöchentlich in der Klinik für Knochenmarktransplantationen beobachten, um Nebenwirkungen der Behandlung und GvHD zu untersuchen. Bei dem Patienten werden die Standardtests durchgeführt, die alle Patienten nach der Transplantation haben, auch wenn sie keine speziellen T-Zellen erhalten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

15

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • The Methodist Hospital
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • Texas Children's Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Kind
  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien zum Zeitpunkt der Beschaffung:

  1. Fehlen eines geeigneten konventionellen Spenders (z. B. 5/6 oder 6/6 verwandter oder 5/6 oder 6/6 nicht verwandter Spender) oder das Vorhandensein einer schnell fortschreitenden Krankheit, die keine Zeit lässt, einen nicht verwandten Spender zu identifizieren.

  2. Hochrisikoerkrankung bei einer der folgenden Erkrankungen:

    • Myelodysplastisches Syndrom (MDS) in einer der folgenden Kategorien: RCMD mit einem IPSS-R von intermediär, schlecht oder sehr schlecht, RAEB-1 oder RAEB-2
    • Akute myeloische Leukämie (AML) nach erstem Rückfall oder primär refraktärer Erkrankung
    • Chronische myeloische Leukämie (CML) in chronischer Phase 2 oder höher, akzelerierter Phase oder Explosionskrise
    • Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) nach erstem Rückfall oder primär refraktärer Erkrankung oder hochgradiges Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) Stadium III oder IV nach erstem Rückfall oder primär refraktärer Erkrankung
    • Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
    • Familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (FLH)
    • Virusassoziiertes hämophagozytisches Syndrom (VAHS)
    • Lymphoproliferatives T- oder NK-Zell-Syndrom
    • X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung (XLP)

Einschlusskriterien zum Zeitpunkt der T-Zell-Infusion:

  1. Transplantiert mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) > 500 Zellen/µl
  2. Größer oder gleich 50 % Spender-Chimärismus entweder im peripheren Blut oder im Knochenmark oder Rückfall der ursprünglichen Krankheit
  3. Lebenserwartung > 30 Tage
  4. Lansky/Karnofsky-Score größer oder gleich 60
  5. Fehlen einer schweren Nierenerkrankung (Kreatinin > 2X der oberen Altersgrenze)
  6. Fehlen einer schweren Lebererkrankung (direktes Bilirubin > 3-fache Obergrenze des Normalwerts oder SGOT > 3-fache Obergrenze des Normalwerts)
  7. Sauerstoffsättigung > 94 % der Raumluft
  8. Patient/Erziehungsberechtigter in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben
  9. AP1903 in ausreichenden Mengen verfügbar, um die Behandlung des Patienten zu ermöglichen

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien zum Zeitpunkt der T-Zell-Infusion:

  1. GvHD
  2. Schwere interkurrente Infektion
  3. Schwangerschaft*

  4. Andere Prüfpräparate in den letzten 30 Tagen

    • Schwangerschaftstest nur für Risikopersonen erforderlich, definiert als Patientinnen im gebärfähigen Alter, die eine Konditionierung mit reduzierter Intensität erhalten haben.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: iCaspase9-transduzierte T-Zellen

Die 5 Dosierungsstufen sind:

  1. 1 x 10^4 T-Zellen/kg
  2. 1 x 10^5 T-Zellen/kg
  3. 5 x 10^5 T-Zellen/kg
  4. 1 x 10^6 T-Zellen/kg
  5. 5 x 10^6 T-Zellen/kg

AP1903 wird verabreicht, wenn sich eine GvHD Grad 1 oder höher entwickelt.
Biologisch: iCaspase9-transduzierte T-Zellen
Die Patienten erhalten die T-Zellen zwischen 30 und 90 Tagen nach der Transplantation. Die T-Zellen werden über eine Katheterlinie infundiert.
Arzneimittel: AP1903

AP1903 wird verabreicht, wenn sich eine GvHD Grad 1 oder höher entwickelt.

Dosis: 0,4 mg/kg intravenös über 2 Stunden.

Wenn die GvHD nicht anspricht oder sich verschlechtert, können bis zu 3 zusätzliche Dosen verabreicht werden.

Andere Namen:
  • AP1903 Dimerisierungsmittel

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Klinische und immunologische Wirkungen der Verabreichung von AP1903.
Zeitfenster: 14 Tage
Bewertung der klinischen und immunologischen Wirkungen der Verabreichung von AP1903, einem Dimerisierer, der zur Aktivierung eines iCaspase9-Selbstmordgenmechanismus verwendet wird, an Probanden, die steigende Dosen von T-Lymphozyten erhalten haben, die das iCaspase9-Gen exprimieren und eine akute Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) entwickelten .
14 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
T-Zell-Dosis, die ein Risiko von mehr als 25 % für GvHD Grad II oder höher erzeugt.
Zeitfenster: 42 Tage
Um die Anzahl der T-Zellen/kg (bis zu 5 x 10^6/kg) zu ermitteln, die bei diesen Probanden ein Risiko von mehr als 25 % erzeugen, eine akute GvHD Grad II oder höher zu induzieren.
42 Tage
Immunrekonstitution und relativer Beitrag von iCaspase9-modifizierten T-Zellen nach der Infusion.
Zeitfenster: Bis zu 15 Jahre
Um die anschließende Immunrekonstitution von Empfängern von iCaspase9-modifizierten T-Zellen (und Dimerisierungsmittel) zu messen und den relativen Beitrag der endogenen T-Zell-Wiederherstellung und der infundierten genmodifizierten T-Zellen zu bewerten.
Bis zu 15 Jahre
Gesamtüberleben und krankheitsfreies Überleben.
Zeitfenster: 100 Tage und 1 Jahr
Messung des Gesamtüberlebens und des krankheitsfreien Überlebens von Empfängern von iCaspase9-T-Zellen 100 Tage und 1 Jahr nach der Transplantation.
100 Tage und 1 Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Baylor College of Medicine

Mitarbeiter

The Methodist Hospital Research Institute
Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine

Ermittler

  • Hauptermittler: Malcolm K Brenner, MB, PhD, Baylor College of Medicine

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. November 2011

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Mai 2029

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Mai 2029

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. Dezember 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. Dezember 2011

Zuerst gepostet (Geschätzt)

16. Dezember 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

11. Juli 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. Juli 2025

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • H-28256-DOTTI
  • DOTTI (Andere Kennung: Baylor College of Medicine)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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