Studie zur kardialen Resynchronisationstherapie und AV-Knoten-Ablation bei Patienten mit Vorhofflimmern (CAAN-AF) (CAAN-AF)

Hintergrund: Die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) ist eine etablierte Behandlung bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) und ventrikulärer Dyssynchronie, die im Sinusrhythmus verbleiben. Verfügbare klinische Daten haben schlechtere Ergebnisse der CRT bei Herzinsuffizienz-Patienten mit gleichzeitig bestehendem Vorhofflimmern (AF) gezeigt, die bis zu 27 % der Herzinsuffizienz-Patienten ausmachen und in fortgeschrittenen Herzinsuffizienz-Klassen überrepräsentiert sind. Basierend auf den Ergebnissen einer systematischen Übersichtsarbeit, die wir kürzlich im Journal of the American College of Cardiology veröffentlicht haben, gehen wir davon aus, dass die AV-Knoten-Ablation das Überleben, die Herzinsuffizienz und die funktionellen Ergebnisse bei CRT-Empfängern mit gleichzeitig bestehendem Vorhofflimmern verbessern kann.

Design: Diese Studie wird eine multizentrische, prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie sein. Patienten mit ischämischer oder nicht-ischämischer Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz (NYHA II, III oder ambulante Klasse IV), linksventrikulärer Dysfunktion (EF ≤ 35 %), verlängerter intraventrikulärer Überleitung (QRS-Dauer ≥ 120 ms) und anhaltendem oder permanentem Vorhofflimmern werden für die Studie berücksichtigt . Persistierendes Vorhofflimmern wird als Patienten definiert, bei denen das Erhalten und Aufrechterhalten eines Sinusrhythmus entweder als nicht erstrebenswert oder langfristig als unwirksam erachtet wird oder bei denen sowohl der Patient als auch der Arzt das Vorliegen von Vorhofflimmern akzeptieren, wobei eine rhythmuskontrollierende Intervention definitionsgemäß erforderlich ist , nicht mehr verfolgt. Permanentes Vorhofflimmern ist als Vorhofflimmern definiert, bei dem der Sinusrhythmus nicht wiederhergestellt werden kann.

Geeignete Probanden werden in einen von zwei Armen randomisiert: (1) CRT-D plus AV-Knoten-Ablation ("AV-Knoten-Ablationsarm [AVNA]") oder (2) CRT-D allein ("Frequenzkontrollarm").

Einschreibung: 590 Probanden, davon 295 Probanden im AV-Knoten-Ablationsarm und 295 Probanden im Kontrollarm, werden aufgenommen. Studienpatienten werden ≥ 30 Tage nach CRT-Implantation einer stratifizierten Randomisierung unterzogen. Die Teilnehmer unterzeichnen eine Einverständniserklärung und werden vor der Randomisierung überprüft. Nach der CRT-Implantation haben die Patienten vor der Randomisierung mindestens 30 Tage Zeit, um die Therapie der Herzinsuffizienz zu optimieren.

Randomisierung: Es wird ein computergenerierter webbasierter Randomisierungsplan verwendet. Die Randomisierung wird nach Studienzentrum stratifiziert. Die Randomisierung gilt als Einstiegspunkt in die Studie.

Ergebnisse: Der primäre Endpunkt ist eine Kombination aus Mortalität aller Ursachen und nicht-tödlichen Herzinsuffizienzereignissen. Zu den sekundären Endpunkten gehören Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität (einschließlich Klassifizierung in Bezug auf Plötzlichkeit und Arrhythmiemechanismus nach vorgegebenen Hinkle-Thaler-Kriterien), nicht tödliche Herzinsuffizienzereignisse, 6-Minuten-Gehteststrecke, Lebensqualität, ungeplante Krankenhauseinweisungen und ventrikuläre Arrhythmien, die eine Therapie mit dem Gerät erfordern, unangemessene Schocks, kardiovaskuläre MRT-Vorhersage des Ansprechens, prozentuale Stimulation und Vorhersage des Ansprechens auf die Therapie, ventrikuläres Reverse Remodeling.

Statistischer Plan: Die Studie ist darauf ausgelegt, eine relative Reduktion der Ereignisrate um 25 % zu finden, wobei die Stichprobengrößen unter der Annahme eines zweiseitigen α = 0,05, 1-β = 0,80 berechnet wurden. und 10 % Stichprobengrößeninkrement ermöglichen ein Absinken der Ereignisrate (AV-Knotenablationsarm), Drop-out oder Cross-Over (machbar, Kontrolle nur auf AVNA-Arm). Es ist geplant, drei Zwischenanalysen (0,25, 0,5 0,75 Informationsfraktionen) und eine Abschlussanalyse durchzuführen, die 295 Patienten pro Arm mit einem abschließenden P-Wert von ≤ 0,045 erfordert; Stoppregeln nach der Methode von O'Brien und Fleming. Die Grenzen (z-Werte: ±4,332, ±2,963, ±2,359, ±2,014; und nominelle P-Werte: 0,000015, 0,0031, 0,014, 0,044)) wurden unter Verwendung des Statistikpakets PASS (V12) abgeleitet. Außerhalb dieser definierten Analysen hat das Data Safety Monitoring Board (DSMB) Zugriff auf Datenberichte und kann die Studie jederzeit beenden.

Alle Analysen basieren auf dem Intention-to-treat-Prinzip. Das primäre (binäre) Mortalitätsergebnis wird unter Verwendung der Cochran-Mantel-Haenszel-Statistik und der logistischen Regression mit vorab festgelegten (Baseline-) Kovariaten analysiert. Time-to-Event-Analysen werden zunächst nach dem Kaplan-Meier-Survival-Analysis-Ansatz durchgeführt. Wichtige sekundäre Endpunkte wie Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität, ungeplante Krankenhauseinweisungen und Raten ventrikulärer Arrhythmie-Episoden werden je nach Bedarf entweder mit Cox-Proportional-Hazards-Modellen oder mit der Fine-and-Gray-Konkurrenzrisikoregression analysiert. Kontinuierliche sekundäre Ergebnisse wie die 6-Minuten-Gehstrecke, Short Form 36 (SF36)-Scores, Minnesota Living with Heart Failure (MLWHF)-Score werden zwischen randomisierten Gruppen im Laufe der Zeit unter Verwendung von Modellen mit linearen gemischten Effekten verglichen.

Bedeutung und Auswirkung: Die Studie wird eine zentrale klinische Frage beantworten, die sich direkt auf die Versorgung von Herzinsuffizienz-Patienten mit Vorhofflimmern auswirkt, und es wird erwartet, dass sie die aktuellen Behandlungsrichtlinien für Herzinsuffizienz ändern wird.