Zweitlinienbehandlung von HIV-1 mit Ritonavir-geboostertem Atazanavir oder Darunavir mit einem optimierten NRTI-Rückgrat (SUPPRESS)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung

2. HIV-1-infizierte Patienten mit Virämie (VL ≥ 500/ml) während oder nach ihrer ersten NNRTI- oder INI-basierten cART-Therapie, die eines der beiden folgenden Kriterien erfüllen:

   • Auf nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) oder Integrase-Inhibitoren (INI) basierende antiretrovirale Kombinationstherapie (cART) der 1. Linie mit HIV-1-RNA ≥ 500 c/ml nach mindestens 12-wöchiger Behandlung mit derselben Therapie
   • Off-1st-line NNRTI oder INI-basierte antiretrovirale Kombinationstherapie (cART) für mindestens 2 Wochen, nachdem sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale Therapie erhalten haben und die nicht konform sind, und Off-first-line cART ohne virologisches Versagen mit Resistenz in der Vorgeschichte, mit a: HIV-1-RNA ≥ 500 c/ML
3. Vollständig empfindlicher Genotyp- und Phänotypbericht für Atazanavir/Ritonavir (klinisches Cut-off von 5,2) und Darunavir/Ritonavir (klinisches Cut-off von 10 bis 90)
4. Mindestens ein anderer NRTI als Lamivudin (3TC) oder Emtricitabin (FTC) mit voller Sensitivität (ein „aktiver“ NRTI) nach Genotyp und Phänotyp, d. h. PhenoSense-Genotyp (GT), muss eine „sensitive“ Nettobewertung der Empfindlichkeit liefern. Ein NRTI oder PI (gemeldet mit oder ohne Ritonavir) mit einer „teilweise empfindlichen“ Nettobewertung wird nicht als „vollständig empfindlich“ betrachtet.

4. Geistig in der Lage, an der Studie teilzunehmen. 5. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre alt

• Frauen im gebärfähigen Alter, die Vaginalverkehr haben und nicht klinisch sterilisiert sind, müssen während der Studie hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden

Ausschlusskriterien:

1. Das Screening des HIV-Genotyps, das zu Studienbeginn das Vorhandensein eines der folgenden Protease-Inhibitor (PI)-Mutationsmuster zeigt, das mit einer genotypischen Resistenz gegen Atazanavir-Sulfat/Ritonavir oder Darunavir/Ritonavir assoziiert ist, führt zum Ausschluss:

   1. Patienten mit Darunavir-assoziierten Mutationen* zu Studienbeginn (*V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V und L89V)
   2. Patienten mit einer Hauptmutation zu Atazanavir-Sulfat, bestehend aus N88S
   3. Patienten mit mehr als 3 einer der folgenden Mutationen im Zusammenhang mit Atazanavirsulfat: D30N, M36I/V, M46I/L/T, I54V/L/T/M/A, A71V/T/I/G, G73S/A/C /T, V77I, V82A/F/T/S/I, I84V/A, N88D oder L90M
2. Patienten mit < 1 voll aktivem NRTI auf PhenoSense berichten, außer Lamivudin und Emtricitabin
3. Diagnose: aktive Tuberkulose
4. Chronische Hepatitis-B-Infektion
5. Hepatitis-C-positive Patienten, die während des Studienzeitraums klinisch nicht stabil sind oder behandelt werden müssen
6. Akute Hepatitis in den 30 Tagen vor Studieneintritt
7. Alle gastrointestinalen Erkrankungen oder chirurgischen Eingriffe, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können
8. Hartnäckiger Durchfall innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt
9. Vorhandensein einer neu diagnostizierten opportunistischen Infektion im Zusammenhang mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer Erkrankung, die zum Zeitpunkt der Einschreibung eine akute Therapie erfordert
10. Subjekt mit Cushing-Syndrom
11. Unbehandelte Hypothyreose oder Hyperthyreose
12. Kürzliche Therapie mit Wirkstoffen mit signifikantem systemischem myelosuppressivem, neurotoxischem, pankreatotoxischem, hepatotoxischem oder zytotoxischem Potenzial innerhalb von 3 Monaten nach Studienbeginn
13. Patienten mit obstruktiver Lebererkrankung
14. Konsum von aktivem Alkohol oder illegalen Substanzen
15. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken
16. Aktive periphere Neuropathie
17. Vorliegen einer Kardiomyopathie oder einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung
18. Bekannte, klinisch signifikante Erkrankung des Erregungsleitungssystems des Herzens

19. Physikalische und Labortestbefunde:

    • Mittelschwere bis schwere Leberinsuffizienz

    • Screening von Laborwerten wie folgt:

      • T4 < 4 mcg/dl oder > 11 mcg/dl und/oder Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) < 0,5 mU/l oder > 5,0 mU/l
      • Berechnete Kreatinin-Clearance < 60 cc/min
      • Hämoglobin < 8,0 g/dl
      • Gesamtserumlipase ≥ 1,4-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
      • Leberenzyme [Aspartat-Transaminase (AST), Alanin-Transaminase (ALT)] ≥ 5-facher ULN
      • Alkalische Phosphatase > 5 mal ULN
      • Blutplättchen < 50.000 Zellen/mm3
      • Positiver Bluttest für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)
      • Gesamtserumbilirubin ≥ 1,5-facher ULN

20. Allergien und Nebenwirkungen:

    • Zuvor nachgewiesene Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Atazanavir oder den anderen experimentellen Wirkstoffen in dieser Studie
    • Darunavir enthält eine Sulfonamideinheit. Darunavir sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden
    • Vorgeschichte einer Allergie gegen Atazanavir, Ritonavir oder Darunavir
    • Vorgeschichte einer Allergie gegen NRTIs, die in dieser Studie als NRTI-Backbone-Optionen eingeschlossen wurden
    • Vorgeschichte einer klinisch relevanten schweren Arzneimittelreaktion

21. Geschlecht und Fortpflanzungsstatus:

    • Frauen mit einem positiven Schwangerschaftstest bei der Einschreibung vor der Verabreichung des Studienmedikaments
    • Frauen, die während der Studie schwanger werden, werden aus dem Protokoll genommen
    • Frauen, die eine verbotene Verhütungsmethode anwenden
    • Frauen, die stillen

22. Andere Ausschlusskriterien

    • Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind
    • Personen, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen Krankheit zwangsweise inhaftiert sind