MISurf versus InSurE. Ein Vergleich minimalinvasiver Tensidanwendungstechniken bei Frühgeborenen (MIsurf)

Die Notwendigkeit eines Prozesses Was ist das Problem, das angegangen werden soll? Das Atemnotsyndrom (RDS) ist eine große klinische Herausforderung, von der 60 % der vor der 30. Schwangerschaftswoche geborenen Babys betroffen sind, und trägt erheblich zur Mortalität und Morbidität sehr frühgeborener Säuglinge bei, einschließlich chronischer Lungenerkrankungen und bronchopulmonaler Dysplasie. Angesichts der Tatsache, dass die unreifen Lungen dieser kleinen Säuglinge entwicklungsbedingt einen Mangel an Surfactant aufweisen, könnte eine exogene Surfactant-Verabreichung vorteilhaft sein, um eine Lungenatelektase zu verhindern. Die traditionelle Methode bei Frühgeborenen ist über einen Endotrachealtubus, begleitet von mechanischer Beatmung mit positivem Druck. Letzteres prädisponiert für eine dauerhafte Lungenschädigung. Diese Studie soll die Machbarkeit der Durchführung einer groß angelegten klinischen Studie zum Vergleich zweier minimal-invasiver Methoden der Surfactant-Verabreichung bei Frühgeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht bewerten. Da eine solche Vergleichsstudie nicht berichtet wurde, handelt es sich bei der vorgeschlagenen Studie um einen Pilotversuch, um die Machbarkeit des Studiendesigns zu testen und vorläufige Daten zum Vergleich zweier Methoden der Tensidverabreichung zu sammeln. Die Ergebnisse dieser Studie werden in das Design einer größeren klinischen Studie einfließen, einschließlich einer angemessenen Leistungsberechnung.

Gegenwärtiges Management von Lungenerkrankungen bei Frühgeborenen RDS trägt erheblich zur Mortalität und Morbidität bei sehr frühgeborenen Säuglingen bei und ist selbst eine Hauptdeterminante für chronische Lungenerkrankungen (CLD) bei Frühgeborenen. Eine der häufigsten Ursachen für RDS ist ein Mangel an Tensiden; daher wird exogenes Surfactant häufig zur Behandlung von RDS bei Frühgeborenen verwendet. Körpereigenes Surfactant wird typischerweise von Alveolarzellen Typ II produziert und diese Substanz verringert und moduliert unter anderem die Oberflächenspannung in den kleinen Gasaustauscheinheiten der Lunge, den Alveolen.1 Es hat sich gezeigt, dass eine Surfactant-Behandlung in den ersten Lebensstunden wirksamer ist als später als Notfalltherapie. Die traditionelle Methode der Surfactant-Verabreichung erfolgt über einen Endotrachealtubus, wo der Säugling intubiert und mechanisch beatmet wird, wobei letzteres oft zu einer pulmonalen Entzündungsreaktion führt. Diese Reaktion trägt bekanntermaßen wesentlich zur Entwicklung von CLD bei, der sowohl kurz- als auch langfristig wichtigsten pulmonalen Morbidität im Zusammenhang mit Frühgeburten, was traditionell die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung in einer sehr anfälligen Phase der Lungenentwicklung unterstützt . Trotz Fortschritten bei der Behandlung von Atemnot entwickeln etwa 30 % der Säuglinge, die unter < 1.000 g geboren werden, immer noch CLD – definiert als Sauerstoffbedarf im Alter von 36 Wochen nach der Menstruation. Einige dieser Säuglinge entwickeln eine schwere Lungenerkrankung, die eine monate- oder jahrelange Beatmung und/oder zusätzlichen Sauerstoff erfordert. Wesentlich zu diesem nachteiligen Langzeitergebnis einer Frühgeburt beitragen sind oxidans- und beatmungsbedingte Verletzungen und Entzündungen, die zu einer gestörten Alveolarisation und Septierung der Lunge führen.

Eine gut etablierte Therapie zur Vorbeugung von RDS ist die vorgeburtliche Verabreichung von Steroiden an Mütter mit bevorstehender Frühgeburt zur Induktion der Lungenreifung, eine Behandlung, die zu einem signifikant verbesserten Ergebnis nach einer Frühgeburt geführt hat. Diese Behandlung führt zu einer verbesserten Lungencompliance bei Neugeborenen, da weniger Säuglinge eine exogene Surfactant-Therapie benötigen.7 Der zunehmende Einsatz dieser Intervention hat dazu geführt, dass mehr Säuglinge nicht unbedingt postnatales Surfactant benötigen und somit der Bedarf an mechanischer Beatmung reduziert wird, was es ermöglicht, selbst Säuglinge mit extrem niedrigem Geburtsgewicht mit nicht-invasiver Druckunterstützung wie CPAP (continuous positive airway pressure) zu behandeln funktionelle Restkapazität.

Postnatale nicht-invasive Atemunterstützung mit kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck (CPAP) hat sich in mehreren Studien als wirksam bei der Reduzierung von Lungenschäden erwiesen, insbesondere wenn sie während der unmittelbaren postnatalen Anpassungsphase begonnen wird. Dies führt zu weniger Beatmungstagen und einem Trend zu einem geringeren CLD-Risiko im Vergleich zu intubierten und mechanisch beatmeten Kontrollen. Allerdings bleibt die Zahl der Säuglinge, die mit CPAP begonnen werden, aber letztendlich innerhalb der ersten 72 Stunden eine Intubation für die Verabreichung von exogenem Surfactant benötigen, in der Kategorie mit extrem niedrigem Geburtsgewicht hoch. Normalerweise ist ein CPAP-Versagen auf ein unaufhörliches RDS zurückzuführen, das eine Surfactant-Therapie erfordert. Es gibt Hinweise darauf, dass ein Versagen der CPAP-Therapie, definiert als die Notwendigkeit einer Intubation innerhalb von 72 Stunden nach der Geburt, bei Säuglingen zwischen der 25. und 28. Schwangerschaftswoche mit unerwünschten Folgen verbunden ist, mit einem höheren Risiko für CLD, Tod oder CLD und nekrotisierende Enterokolitis. In derselben Studie hatten Säuglinge zwischen der 29. und 32. Schwangerschaftswoche, bei denen CPAP fehlschlug, ein höheres Pneumothorax-Risiko.

In der derzeitigen klinischen Praxis sehen sich Neonatologen mit dem Dilemma konfrontiert, eine mechanische Überdruckbeatmung zu vermeiden, jedoch mit dem Wissen, dass eine Surfactant-Behandlung in früheren Phasen von RDS effektiver ist und dass ein CPAP-Versagen zu einem höheren Risiko für ein unerwünschtes Ergebnis führen könnte. Daher wurden Anstrengungen unternommen, um nicht-invasive Strategien der Surfactant-Anwendung zu entwickeln, um die hohe Wirksamkeit dieser Behandlung zu nutzen und die Dauer der mechanischen Beatmung und die nachfolgende Lungenschädigung zu verkürzen. Bisher waren alle Versuche, ein wirksames Tensid zur Zerstäubung herzustellen, erfolglos.

Jüngste Fortschritte bei der Behandlung von RDS 1999 entwickelte eine schwedische Gruppe das InSurE-Verfahren zur Surfactant-Verabreichung, bei dem eine Intubation ausschließlich zum Zweck der Surfactant-Verabreichung gefolgt von einer sofortigen Extubation zu CPAP erfolgt, wodurch eine verlängerte Überdruckbeatmung vermieden wird. Eine systematische Überprüfung von Cochrane aus dem Jahr 2008 kam zu dem Schluss, dass diese Methode im Vergleich zu einer späteren selektiven Surfactant-Therapie und fortgesetzter mechanischer Beatmung mit einem geringeren Bedarf an mechanischer Beatmung, einer geringeren Inzidenz von CLD und weniger Air-Leak-Syndromen verbunden ist. InSurE hat sich auch bei mehrfacher Anwendung bei demselben Patienten als wirksam erwiesen. Das Versagen von InSurE war mit der Schwere des RDS und einem extrem niedrigen Geburtsgewicht < 750 g verbunden. Die CURPAP-Studie verglich die prophylaktische Surfactant-Gabe mit der INSURE-Technik mit einer frühen CPAP- und einer frühen selektiven Surfactant-Therapie, falls erforderlich. Diese Studie fand keinen Unterschied für das Ergebnis der mechanischen Beatmung in den ersten 5 Lebenstagen.

Die minimalinvasive Surfactant-Applikation (MISurf) über eine Ernährungssonde oder ein IV-Kanülengerät ist eine kürzlich beschriebene innovative Methode der Surfactant-Verabreichung ohne die Notwendigkeit einer Überdruckbeatmung. Unter Verwendung der gleichen Technik zur Visualisierung des Larynx durch direkte Laryngoskopie wie bei der klassischen Intubation wird das entsprechende Gerät in der Luftröhre des Säuglings platziert, Surfactant aufgetragen und das Gerät sofort ohne mechanische Beatmung entfernt; Wenn der Patient noch nicht mit CPAP behandelt wird, wird er unmittelbar nach dem Eingriff auf nasales CPAP gesetzt. In einer großen offenen multizentrischen randomisierten kontrollierten Studie reduzierte diese Methode die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung bei Frühgeborenen zwischen der 26. und 28. Schwangerschaftswoche erheblich.

Was ist/sind die Hauptforschungsfrage(n)? Diese Pilotstudie soll die Machbarkeit der Durchführung einer groß angelegten randomisierten Studie zum Vergleich der beiden beschriebenen Methoden zur Verabreichung von Tensiden, MISURF und INSURE, bewerten. Wenn sich dieses Studiendesign als durchführbar erweist, würde eine größere Studie die Hypothese testen, dass eine frühzeitige Verabreichung von Surfactant über eine Ernährungssonde/IV-Kanülenvorrichtung unter vollständiger Vermeidung einer mechanischen Beatmung im Vergleich zu INSURE die Inzidenz und Dauer der invasiven Beatmung in der gesamten Studienpopulation verringern und das Auftreten von CLD bei Säuglingen in der 25. bis 28. Schwangerschaftswoche verringern.

Warum ist jetzt ein Gerichtsverfahren erforderlich? Es gibt Hinweise darauf, dass die klassische, invasive Art der Surfactant-Therapie mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden ist. Diese Methode ist derzeit die am weitesten verbreitete in der Neonatologie, auch bei McMaster. MISurf und InSurE sind die gängigsten minimal-invasiven Applikationstechniken für Surfactants, die in der Neonatologie verwendet werden; InSurE gilt als Best Practice für minimal-invasive Anwendungen und MISurf ist eine vielversprechende Praxis. Sie wurden entweder mit der CPAP-Therapie oder mit der klassischen Art der Surfactant-Verabreichung verglichen, wobei sich einige Vorteile zeigten. Es gibt keine systematische Übersicht über randomisierte Studien mit minimal-invasiver Verabreichung von Surfactant. Unsere Literaturrecherche mit den Suchbegriffen Surfactant-Therapie, minimal-invasive Surfactant-Anwendung, InSurE, Vergleich, Frühgeborene, nicht-invasive Surfactant-Anwendung, in verschiedenen Kombinationen, hat keine Studie ergeben, die diese beiden Methoden direkt miteinander vergleicht. Die Kombination einer minimal-invasiven Surfactant-Applikation ohne mechanische Beatmung mit einer frühen CPAP-Therapie sollte die beste Lungenschutzstrategie bieten. Ein theoretisches Gegenargument könnte sein, dass bei der Verabreichung von Surfactant ohne den Druck der Beatmung (MISurf) die Verteilung von Surfactant im Lungengewebe weniger effizient sein könnte als bei (INSurE), wo Intubation und Surfactant-Gabe von einer Überdruckbeatmung begleitet werden. Daher wird eine vergleichende randomisierte Studie wesentlich zur Evidenz und zum Wissen über die Rolle dieser beiden minimal-invasiven Strategien zur Verabreichung von Surfactants beitragen und als solche die Praxis bei Hamilton Health Sciences und darüber hinaus beeinflussen bzw. verändern. Das Ergebnis dieser Studie könnte die Gründe für eine multizentrische Studie in ganz Kanada unterstützen.

Warum ist eine Pilotstudie notwendig? Da dies die erste Studie sein wird, die diese beiden Methoden vergleicht, müssen Aspekte der Machbarkeit geprüft werden. Das Design der vorgeschlagenen Pilotstudie ist eine randomisierte, zweiarmige Interventionsstudie mit einer maskierten Intervention. Es ist unbedingt zu untersuchen, ob die Verfahren der Erprobung und Maskierung der Intervention durchführbar sind. Rekrutierungsrate, Drop-out-Rate wegen Erfüllung der Ausschlusskriterien, Ablehnungsrate, Einwilligungs- und Randomisierungsprozess, Akzeptanz durch Kliniker und Personal müssen ebenfalls untersucht werden. Die Ergebnisse dieses Pilotversuchs werden in die Berechnung der Stichprobengröße eines größeren Versuchs einfließen. Dieses Pilotprojekt wird auch die Akzeptanz der Studieneinschlusskriterien bestätigen.

Klinische Relevanz Wie oben beschrieben, könnte die alleinige CPAP-Therapie zu einem ungünstigen Ergebnis bei einer Gruppe von Patienten führen, die eine Intubation verwenden, bei denen diese Behandlung versagt und die eine Bedarfstherapie mit Surfactant benötigen. Die Durchführung einer Surfactant-Therapie bei allen extremen Frühgeborenen gilt jedoch nicht als gute klinische Praxis. Es gilt, die Patientengruppe zu identifizieren, die am ehesten von einer Surfactant-Therapie profitiert, und dann den optimalen Zeitpunkt und die Methode der Surfactant-Anwendung zu definieren. Dies sollte aufgrund weniger Tage der Beatmungsbehandlung zu einem besseren Ergebnis führen, was zu einer signifikanten Kostensenkung sowohl kurzfristig (eine Surfactant-Anwendung kostet zwischen 300 bis > 1000 $, je nach Produkt und Land) als auch langfristig führt Belastungskosten für CLD, da Kinder in den ersten Lebensjahren fachärztliche Betreuung benötigen.

Der vorgeschlagene Prozess

Studiendesign Wir schlagen vor, die Durchführbarkeit einer maskierten, prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie mit zwei Interventionsarmen zu prüfen, um die Surfactant-Anwendung unter Verwendung der InSurE-Technik mit der MISurf-Technik zu vergleichen. Da eine frühe CPAP-Therapie derzeit der Behandlungsstandard für Patientinnen unter der 33. Schwangerschaftswoche ist, erhalten Patientinnen in beiden Studienarmen diese Intervention.

Was sind die geplanten Versuchseingriffe?

1. MISurf: Minimalinvasive intratracheale Surfactantapplikation ohne maschinelle Beatmung durch Ernährungssondengerät
2. InSurE: Surfactant-Applikation nach InSurE-Strategie (Sequenz Intubation – Surfactant – Extubation).

Beide Interventionen werden von Interventionsteams durchgeführt, die sich aus einem behandelnden Arzt, einem Neonatologen, einem Atemtherapeuten, einer Krankenschwester und Krankenschwestern zusammensetzen. Die physische Visualisierung und Applikation von Surfactant wird vom behandelnden Arzt oder dem Neonatologen durchgeführt, der Teil des Interventionsteams ist. Für den MISurf-Eingriff wurde entschieden, ausschließlich die minimal-invasive Methode über eine Ernährungssonde zu verwenden, da Bedenken hinsichtlich der Möglichkeit einer Verletzung der Atemwege mit dem iv-Kanülengerät bestehen.

Tensid Zwei von Schweinen stammende Tensidprodukte wurden in den veröffentlichten Studien zur minimalinvasiven Tensidanwendung verwendet, Curosurf© und Survanta©. Aus Sicherheitsgründen werden wir diese Produkte auch in unserer Pilotstudie verwenden, jedoch ist derzeit nur letzteres in Kanada erhältlich. Daher verwenden wir Survanta© 100 mg/kgKG, was 4 ml/kgKG pro Dosis entspricht.

Medikamente In Anbetracht der Nicht-Invasivität des Verfahrens werden keine Medikamente (Anästhetika, Analgosedierung) für Studieneingriffe verabreicht.

Welche praktischen Vorkehrungen werden für die Zuteilung von Teilnehmern zu Versuchsgruppen vorgeschlagen? In diesem Pilotversuch werden die Teilnehmer anhand einer einfachen Randomisierung mit versiegelten, nicht transparenten Umschlägen Gruppen zugeteilt. Jeder geeignete Patient, für den die Zustimmung der Eltern eingeholt wurde, wird nach der Geburt randomisiert.

Welche Methoden zum Schutz vor Verzerrungen werden vorgeschlagen?

Einzelheiten zum Maskierungsverfahren Es werden Interventionsteams gebildet, die sich aus Angehörigen der Gesundheitsberufe (wie oben) zusammensetzen, die in den ersten 3 Lebenstagen nicht Teil des Betreuungsteams des Säuglings sind. Der Eingriff selbst wird entweder in einem anderen Raum (Infant Stabilization Room (ISR)) oder hinter einem Paravent durchgeführt.

Verblindung von Angehörigen der Gesundheitsberufe im Pflegekreis Geeignete Patienten werden bei der Geburt oder sobald wie möglich nach Einholung der Zustimmung der Eltern randomisiert. Fachleute im Kreis der Säuglingspflege und diejenigen, die das Ergebnis bewerten, sind gegenüber ihrer Studiengruppe blind.

Was sind die geplanten Ein-/Ausschlusskriterien? Teilnahmeberechtigt sind alle Frühgeborenen, die ≤ 30 Schwangerschaftswochen nach den McMaster-Einschlusskriterien geboren wurden

• CPAP mit 5-6 cm H2O und FiO2≥ 0,35 oder CPAP mit 7-8 cm H2O und FiO2≥ 0,30
• Weniger als 36 Stunden alt
• Verschlimmerung der klinischen Anzeichen eines RDS wie Einziehungen (klinische Beurteilung des verantwortlichen Arztes) Ausschlusskriterien
• Frühere Intubation oder unmittelbare Notwendigkeit einer invasiven mechanischen Beatmung, z. Atemstillstand, schwere Bradykardie oder andere Verschlechterungen, die nicht auf RDS zurückzuführen sind, z. Schock
• Angeborene Anomalie oder Bedingungen, die die Atmung beeinträchtigen könnten
• Pneumothorax vor dem Eingriff
• Keine elterliche Zustimmung

Was ist die vorgeschlagene Behandlungsdauer? Säuglinge sind berechtigt, innerhalb von 36 Stunden nach dem Leben an der Studie zur Intervention teilzunehmen. Der Eingriff selbst dauert 5 bis 15 Minuten. Ein zweiter (einmal wiederholter) nicht invasiver Eingriff ist zulässig, falls eine zweite Surfactant-Dosis erforderlich ist.

Was ist die vorgeschlagene Häufigkeit und Dauer der Nachsorge? Das Ergebnis wird innerhalb der ersten 3 Lebenstage, innerhalb von 48 Stunden nach dem Eingriff und bis zur Entlassung beurteilt.

Was sind die vorgeschlagenen primären und sekundären Ergebnismaße?

Primäres Machbarkeitsergebnis

• Anteil der eingeschlossenen Säuglinge, die gemäß Protokoll behandelt wurden

Sekundäres Machbarkeitsergebnis

• Rekrutierungsrate
• Zustimmungsrate
• Anteil der Interventionsverfahren, bei denen die Maskierung nicht erfolgreich war
• Anteil der Interventionen, bei denen das Interventionsteam nicht rechtzeitig eingetroffen ist und zu einer Notfallintervention geführt hat
• Erfolgsrate im vorgeburtlichen Ansatz für die Zustimmung

Primäres klinisches Ergebnis

Ausfallrate des Eingriffs, wobei Ausfall definiert ist als:

• Notwendigkeit einer invasiven Beatmung, die entweder FiO2 über 0,6 oder pCO2 über 65 mm Hg und pH < 7,20 oder beides für mehr als 2 Stunden nach der Surfactant-Verabreichung bis zu 72 Lebensstunden erfordert
• Intubation/Erfordernis einer mechanischen Beatmung innerhalb von 48 Stunden nach dem ersten Eingriff (gleiche Kriterien wie oben)
• Für InSurE: Fehlgeschlagene Extubation innerhalb von 15 Minuten nach der Intubation zur Surfactant-Anwendung
• SAE während eines sofortigen Eingriffs, der zu einer Intubation führt (z. schwere Bradykardie/Wiederbelebung, Pneumothorax)

Sekundäres klinisches Ergebnis

• Anteil der Säuglinge, die den Eingriff nicht benötigen
• Anteil folgender Komorbiditäten bis zur Entlassung? - Inzidenz IVH Grad 3 und 4 (intraventrikuläre Blutung), - PVL (periventrikuläre Leukomalazie), - behandlungsbedürftige ROP (Retinopathie der Frühgeborenen), - NEC (nekrotisierende Enterokolitis) Stadium 2 und 3
• Gesamtdauer der invasiven und nicht-invasiven Beatmung (Extubationskriterien richten sich nach den Extubations- und Entwöhnungsrichtlinien), Dauer der Sauerstoffzufuhr bis zur Entlassung
• Anteil der Patienten, die bei der Entlassung eine Sauerstoffergänzung benötigen
• Der Anteil der Surfactant-bedingten unerwünschten Ereignisse wie Tubusblockade, Entsättigungsepisoden, Bradykardie, Lungenblutung, Pneumothorax unterscheiden sich in den beiden Gruppen
• Gesamtzahl der erforderlichen Tensiddosen im Vergleich in den beiden Gruppen
• Auftreten von CLD. CLD wird gemäß der physiologischen CLD-Definition mit dem Schweregrad leicht, mittelschwer und schwer bewertet
• Tod

Wie werden die Ergebnismessungen bei der Nachverfolgung gemessen? Klinische Ergebnisdaten werden vom Forschungskoordinator aus den Krankenakten der Patienten gesammelt und vom Hauptforscher verifiziert. Machbarkeitsergebnisdaten werden von den Interventionsteams dokumentiert und vom Forschungskoordinator gesammelt.

Was sind die Erfolgskriterien dieser Pilotstudie? Wir wollen überprüfen, ob es möglich sein wird, mit diesem Studiendesign eine groß angelegte klinische Studie durchzuführen. Angesichts der Tatsache, dass derzeit fast 100 % unserer Patienten mit klassischer Surfactant-Anwendung behandelt werden, deutet eine Rate von > 50 % der rekrutierten Patienten, die gemäß Protokoll behandelt wurden, und eine Rekrutierungs- und Zustimmungsrate darauf hin, dass eine groß angelegte Studie mit einer geschätzten Stichprobengröße von 150 bis 200 Patienten innerhalb von 2 bis 3 Jahren durchgeführt werden kann, bestimmt den Erfolg dieser Pilotstudie.

Stichprobengröße

Der Stichprobenumfang wurde primär anhand von Machbarkeitsüberlegungen festgelegt. Um die Durchführbarkeit des Studiendesigns zu testen, nahmen insgesamt 40 Patienten (d. h. 20 Patienten in jedem Arm) teil. Im Allgemeinen schätzen wir, dass 200 Frühgeborene pro Jahr auf der McMaster-Intensivstation aufgenommen werden und 40 % davon die Eignungskriterien erfüllen würden für diesen Versuch. Somit werden wir genügend Zahlen haben, um die Machbarkeit der Rekrutierung für die Hauptstudie zu beurteilen. Hauptstudium:

Die Stichprobengröße wird auf der Grundlage der Ergebnisse der Pilotstudie berechnet.

Wie hoch ist die geplante Einstellungsquote? Wie wird die Rekrutierung organisiert? In welchem ​​Zeitraum findet die Rekrutierung statt? Welche Belege gibt es dafür, dass die geplante Rekrutierungsquote erreichbar ist? Die Rekrutierung erfolgt nach Möglichkeit pränatal. Der Forschungskoordinator wird die Hochrisikopatientinnen für Wehen und Entbindung auf Eignung prüfen. Die Mütter werden dann über die Studie informiert und um Zustimmung gebeten, wenn sie der Kontaktaufnahme zustimmen. Basierend auf früheren Erfahrungen mit klinischen Studien in unserer Abteilung mit dieser Population sollte eine Rekrutierungsrate von mehr als 70 % erreichbar sein. Teilnahmeberechtigt sind alle Säuglinge im Gestationsalter < 30 Wochen. Basierend auf den Daten für McMaster NICU von Vermont Oxford Network und Canadian Neonatal Network erfüllt schätzungsweise ein Anteil von 40 % dieser Patienten die Einschlusskriterien für die Intervention.

Welche Art von Analysen wird vorgeschlagen? Die Berichterstattung über diesen Pilotversuch erfolgt in Übereinstimmung mit der CONSORT-Erklärung (www.consort-statement.org). Die demografischen und grundlegenden Merkmale des Studienteilnehmers werden anhand deskriptiver Statistiken analysiert, die als mittlere Standardabweichung [SD] oder Median (Minimum, Maximum) für kontinuierliche Variablen je nach Verteilung und Anzahl (Prozent) für kategoriale Variablen angegeben werden. Die Machbarkeitsergebnisse werden in Prozent angegeben. Für klinische Ergebnisse verwenden wir den t-Test zum Vergleichen von Gruppen bei kontinuierlichen Ergebnissen und den Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen. Alle Tests werden auf einem Signifikanzniveau von Alpha = 0,05 durchgeführt. Wir werden das Gesamtsignifikanzniveau für Mehrfachtests nicht anpassen, da die Tests in erster Linie explorativ sind. Alle Analysen werden mit SAS 9.2 (Cary. NC).

Was ist die vorgeschlagene Häufigkeit der Analysen? Eine Zwischenanalyse wird nach Einschluss der ersten 20 Patienten durchgeführt, was nach etwa 6 Monaten erwartet wird, unter der Annahme einer Population von 200/Jahr, einer Rekrutierungsrate von 70 % und einer Eignungsrate für die Aufnahme in einen der Interventionsarme von 40 % .

Sicherheits-DSMB: Unter Berücksichtigung der Patientenpopulation und der Intervention wird ein DSMB eingerichtet. Diese besteht aus einem externen Studienwissenschaftler/Statistiker, einem externen Neonatologen und einem externen erfahrenen klinischen Forscher außerhalb des Fachgebiets. SAEs: SAEs werden erfasst und DSMB innerhalb von 24 Stunden gemeldet.

Alternative Behandlung: Es gibt eine beträchtliche Anzahl von Patienten (etwa 25 %), die keine Intervention benötigen und bei der alleinigen CPAP-Behandlung bleiben.31 Der alternative Weg wäre Intubation und mechanische Beatmung aufgrund verschiedener Ursachen für respiratorisches Versagen.

Ethische Erwägungen Die vollständige Genehmigung des FHS/HHS REB wird vor Beginn eingeholt.