Behandlung der hepatischen Enzephalopathie mit Flumazenil und Veränderung der kortikalen GABA-Spiegel bei MRS

Die Probanden werden vom Yale Liver Center an den PI überwiesen. Bei Interesse an einer Teilnahme werden sie von einem wissenschaftlichen Mitarbeiter für ein erstes telefonisches Screening kontaktiert. Wenn der Proband das Screening besteht, wird ein Termin für eine MRS und fMRT im Yale Magnetic Resonance Research Center (MRRC) vereinbart. Die Probanden werden gebeten, auf ihre HE-Medikamente zu verzichten (z. Lactulose und/oder Rifaximin) für 12 Stunden vor ihrem Termin. Bei ihrem Termin für MRS/fMRI erhalten sie zwei Infusionen, eine für die Medikamenteninfusion und eine weitere für regelmäßige Blutentnahmen während der MRS. Die Probanden werden blind randomisiert einer von zwei Gruppen zugeteilt: A oder B. Gruppe A erhält Flumazenil (Romazicon) und Gruppe B erhält Placebo (Kochsalzlösung). Eine Woche nach der Infusion wechseln die Patienten die Gruppen; diejenigen, die ursprünglich in Gruppe A waren, wechseln zu Gruppe B, und diejenigen, die ursprünglich in Gruppe B waren, wechselten zu Gruppe A. Sobald sie bereit sind, wird ein Initialdosis-Bolus von 0,4 mg entweder Flumazenil oder Placebo intravenös verabreicht (Minute 0). Zu diesem Zeitpunkt beginnt der 1H-MRS-Scan. In den nächsten 6 Minuten wird dem Patienten eine Tropfinfusion von Flumazenil oder Placebo gemischt mit Kochsalzlösung mit einer Rate von 0,1 mg Flumazenil oder Placebo pro Minute für insgesamt 7 Dosen während des Scans verabreicht. Eine Baseline-Pharmakokinetik (PK)-Probe wird entnommen, verarbeitet und eingefroren, und der zur Entnahme der Probe verwendete intravenöse Schlauch verbleibt im Patienten, bis alle Proben entnommen wurden. Sieben zusätzliche PK-Proben (jeweils 2–4 ml), die während und nach dem Scan entnommen werden, werden verwendet, um den Flumazenil-Spiegel zu bewerten, der während der Infusion und während der Auswaschphase durch den Blutkreislauf zirkuliert.

Nach MRS und fMRT werden die Probanden einer 40-minütigen neuropsychologischen Batterie unterzogen. Andere Testverfahren umfassen Leberfunktions- und Drogentests. Alle Verfahren werden eine Woche später mit Placebo- oder Flumazenil-Infusion wiederholt (basierend auf der Gruppe, in die er/sie randomisiert wurde). Ein Follow-up-Telefonanruf zur Beurteilung unerwünschter Ereignisse findet in Woche 3 statt.