Eine Studie zur Untersuchung von Tapentadol-Tabletten bei Kindern und Jugendlichen mit Schmerzen

10 Milligramm (mg) oder 30 mg Tabletten wurden zweimal täglich oral eingenommen. Die Anfangsdosen variierten je nach Gewicht des Teilnehmers zwischen 10 und 40 mg Morphin PR zweimal täglich; Bei Bedarf wurden die Dosen schrittweise bis zu einer pro Gewichtsgruppe festgelegten Höchstdosis erhöht.

Die höchste definierte Dosis für Teilnehmer mit einem Gewicht von 55 kg und mehr betrug 200 mg pro Tag.

25-mg- oder 100-mg-Tabletten wurden zweimal täglich oral eingenommen. Die Anfangsdosen variierten je nach Gewicht des Teilnehmers zwischen 25 und 100 mg Tapentadol PR zweimal täglich. Bei Bedarf wurden die Dosen schrittweise bis zu einer pro Gewichtsgruppe festgelegten Höchstdosis erhöht.

Die höchste definierte Dosis für Teilnehmer mit einem Gewicht von 55 kg und mehr betrug 500 mg pro Tag.

• Palexia®
• Nucynta®
• Yantil®

• Palexia®
• Nucynta®
• Yantil®

Der Anteil der als Responder eingestuften Teilnehmer wurde ermittelt und zwischen den Behandlungsgruppen verglichen.

Ein Teilnehmer wurde als Responder definiert, wenn beide der folgenden Kriterien erfüllt waren:

• Abschluss des 14-tägigen Behandlungszeitraums (Teil 1).

• Einer der folgenden Werte, berechnet aus den geplanten Schmerzbeurteilungen („Schmerz im Moment“), die während der letzten 3 Tage des Behandlungszeitraums dokumentiert wurden:

  • Durchschnittlicher Schmerz weniger als 50 auf einer visuellen Analogskala (VAS, Bereich 0 [kein Schmerz] bis 100 [Schmerz so schlimm er sein könnte]) für Teilnehmer im Alter von 12 bis unter 18 Jahren; oder weniger als 5 auf der überarbeiteten Gesichtsschmerzskala (FPS-R, Bereich 0 [keine Schmerzen] und 10 [sehr starke Schmerzen]) für Teilnehmer im Alter von 6 bis unter 12 Jahren.
  • Durchschnittliche Schmerzreduktion gegenüber dem Ausgangswert um mehr als oder gleich 20 auf einem VAS für Teilnehmer im Alter von 12 bis unter 18 Jahren; oder größer oder gleich 2 auf dem FPS-R für Teilnehmer im Alter von 6 bis unter 12 Jahren.

Die Verstopfung wurde anhand der modifizierten Verstopfungsbewertungsskala (mCAS) beurteilt. Hierbei handelt es sich um einen 8-Punkte-Fragebogen, bei dem der Beobachter Verstopfung auf einer Nominalskala bewertet hat (kein Problem [Punktzahl 0], irgendein Problem [Punktzahl 1] oder schweres Problem [Punktzahl 2]). Die Antwort auf ein Item könnte auch mit „nicht beurteilbar“ bewertet werden.

Die Gesamtpunktzahl kann zwischen 0 und 16 variieren; Je höher der Gesamtscore, desto höher das Ausmaß der Verstopfung. Eine positive Veränderung von Tag 1 bis Tag 14 deutet auf eine Verschlechterung hin, eine negative Veränderung auf eine Verbesserung.

Die Verträglichkeit wurde anhand der Anzahl der Teilnehmer mit genau 1 bis mehr als 5 behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAE) je Behandlungsgruppe während der verschiedenen Studienzeiträume auf Teilnehmerebene beurteilt.

Darüber hinaus wurde die Verträglichkeit anhand der Anzahl der Teilnehmer mit TEAEs beurteilt, die nach Ansicht des Prüfers zumindest möglicherweise mit der Behandlung des Teilnehmers zusammenhängen.

Die Schmerzintensität wurde von jedem Teilnehmer bis zum 14. Tag zweimal täglich anhand der Visual Analog Scale (VAS) sowie der Faces Pain Scale-Revised (FPS-R) in einem elektronischen Tagebuch beurteilt. Die Schmerzintensität wurde zunächst mit dem VAS und direkt im Anschluss mit dem FPS-R dokumentiert. Bei Bedarf kann der Erziehungsberechtigte oder ein Gesundheitsdienstleister bei der Eintragung in ein Schmerzintensitätstagebuch behilflich sein.

Die VAS wird von 0, was „kein Schmerz“ entspricht, bis 100, was „Schmerz so schlimm wie er sein könnte“ entspricht, bewertet.

Der FPS-R ist eine validierte, selbstberichtete 6-Punkte-Skala, wobei 0 „keine Schmerzen“ und 10 „sehr starke Schmerzen“ bedeutet. Gesichtsdarstellungen wurden verwendet, um anzuzeigen, wie sehr der Schmerz schmerzt.

Es wurden die „Jetzt-Schmerz“-Scores zu Studienbeginn (letzte Bewertung vor Beginn der IMP) und der Mittelwert der letzten 6 Bewertungen bis zum Zeitpunkt der letzten IMP-Einnahme in Teil 1 (d. h. Tag 14 oder Tag des vorzeitigen Absetzens) verwendet zur Berechnung der Veränderung der Schmerzintensität gegenüber dem Ausgangswert.

Die Schmerzintensität wurde bei jedem Besuch durch die Bewertung „Schmerz im Moment“ mithilfe der Visual Analog Scale (VAS) sowie der Faces Pain Scale-Revised (FPS-R) beurteilt. Die Schmerzintensität wurde zunächst mit dem VAS und direkt im Anschluss mit dem FPS-R dokumentiert. Bei Bedarf kann die Beurteilung der Schmerzintensität durch den Erziehungsberechtigten oder einen Gesundheitsdienstleister unterstützt werden.

Die VAS wird von 0, was „kein Schmerz“ entspricht, bis 100, was „Schmerz so schlimm wie er sein könnte“ entspricht, bewertet. Der FPS-R ist eine validierte, selbstberichtete 6-Punkte-Skala, wobei 0 „keine Schmerzen“ und 10 „sehr starke Schmerzen“ bedeutet. Gesichtsdarstellungen wurden verwendet, um anzuzeigen, wie sehr der Schmerz schmerzt.

Für die Berechnung der Änderung der Schmerzintensität ab dem Zeitpunkt wurden der „Jetzt-Schmerz“-Score bei der Tapentadol-Basislinie (letzte Bewertung vor oder am Tag 15) und bei der letzten Bewertung für diejenigen Probanden verwendet, die die 12-monatige Behandlung von Teil 2 abgeschlossen hatten Tapentadol-Grundlinie.

Aufgrund der insgesamt geringen Einnahme von Notfallmedikamenten war es nicht angebracht, die Anzahl der Dosen oraler Morphinlösung anzugeben, die bei unterschiedlichen Dosierungen des Prüfpräparats (IMP) verwendet wurden, sondern die durchschnittliche Tagesdosis (Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht) für das Prüfpräparat Behandlungsdauer und einer modifizierten durchschnittlichen Tagesdosis. Die durchschnittliche Tagesdosis und die modifizierte durchschnittliche Tagesdosis wurden beide auf der Grundlage der Arzneimittelverantwortung berechnet.

Für die modifizierten durchschnittlichen Tagesdosen wurden unplausible Werte aus der Analyse ausgeschlossen, d. h. die Menge an Notfallmedikamenten, die aufgrund einer zerbrochenen Flasche verloren ging, wurde von der Analyse ausgeschlossen, negative Mengen an Notfallmedikamenteneinnahmen aufgrund von Messungenauigkeiten bei den Flaschengewichten wurden von der Analyse ausgeschlossen gilt als keine Einnahme.

Die Tapentadol-Serumkonzentrationen wurden bei Teilnehmern im Tapentadol-Behandlungsarm (Teil 1) gemessen.

Alle Teilnehmer, die während des Behandlungszeitraums quantifizierbare Serumkonzentrationen aufwiesen, wurden in die deskriptive pharmakokinetische Analyse einbezogen. Daten von Teilnehmern, die innerhalb von 6 Stunden nach Verabreichung von IMP während des Behandlungszeitraums erbrochen hatten, wurden sorgfältig ausgewertet, um zu entscheiden, ob die Daten in die pharmakokinetische Analyse einbezogen werden sollten.

Tapentadol-O-glucuronid ist ein Metabolit von Tapentadol. Der Körper wandelt Tapentadol in seine Metaboliten um, sodass es leichter/schneller aus dem Körper ausgeschieden werden kann. Die Tapentadol-O-Glucuronid-Serumkonzentrationen wurden bei Teilnehmern gemessen, die in Teil 1 Tapentadol PR erhielten.

Alle Teilnehmer, die quantifizierbare Serumkonzentrationen aufwiesen, wurden in die deskriptive pharmakokinetische Analyse einbezogen. Daten von Teilnehmern, die innerhalb von 6 Stunden nach der IMP-Verabreichung in Teil 1 erbrochen hatten, wurden sorgfältig ausgewertet, um zu entscheiden, ob sie in die pharmakokinetische Analyse einbezogen werden sollten.

Die Verstopfung wurde anhand der modifizierten Verstopfungsbewertungsskala (mCAS) beurteilt. Hierbei handelt es sich um einen 8-Punkte-Fragebogen, bei dem der Beobachter Verstopfung auf einer Nominalskala bewertet hat (kein Problem [Punktzahl 0], einige Probleme [Punktzahl 1] oder schwerwiegendes Problem [Punktzahl 2]). Die Antwort auf ein Item könnte auch mit „nicht beurteilbar“ bewertet werden.

Die Gesamtpunktzahl kann zwischen 0 und 16 variieren; Je höher der Gesamtscore, desto höher das Ausmaß der Verstopfung. Eine positive Veränderung vom Ausgangswert bis zur letzten Beurteilung deutet auf eine Verschlechterung hin, eine negative Veränderung auf eine Verbesserung.

Opiatentzugssymptome wurden mithilfe des SOWS-Fragebogens (Subjective Opiate Withdrawal Scale) bewertet. Das SOWS soll häufige motorische, autonome, muskuloskelettale und psychische Anzeichen und Symptome eines Opiatentzugs widerspiegeln. Jeder Teilnehmer wurde gebeten, die ersten 15 Punkte des 16 Punkte umfassenden Fragebogens 7 Tage lang nach der letzten IMP-Einnahme zu bewerten. Die Teilnehmer bewerteten die Intensität spezifischer Anzeichen und Symptome auf einer Skala von 0 (überhaupt nicht) bis 4 (extrem). Die minimale Gesamtpunktzahl beträgt 0, die maximale Gesamtpunktzahl 64.

SOWS-Gesamtpunktzahl zu Studienbeginn (d. h. für Teil 1 = Tag 14–17, für Teil 2 = Tag 352–380 oder am Tag nach einem vorzeitigen Terminabbruch (Teil 1/2)) und Änderungen gegenüber dem Ausgangswert nach 2–7 Tagen nach der letzten IMP-Einnahme in Teil 1 (= bis Tag 23) und in Teil 2 (= bis Tag 386) dargestellt.

Die Zeit bis zum Abbruch der IMP aufgrund therapiebedingter unerwünschter Ereignisse (TEAEs) wurde für beide Behandlungsarme (Tapentadol PR und Morphin PR) in Teil 1 der Studie analysiert.

Beachten Sie, dass im Morphin-PR-Arm kein Teilnehmer die Studie aufgrund eines TEAE abbrach und im Tapentadol-PR-Arm nur 2 Teilnehmer.

In Teil 1 konnte in beiden Behandlungsgruppen eine orale Morphinlösung als Notfallmedikation verabreicht werden. Die Dosis pro Notfallmedikamenteneinnahme betrug 1/6 der gesamten Tagesdosis der geplanten Tapentadol- oder Morphin-PR-Einnahmen. Die Verabreichungszeiten und -dosen der Notfallmedikamente wurden aufgezeichnet.

18 Teilnehmer der Morphin-PR-Gruppe und 27 Teilnehmer der Tapentadol-PR-Gruppe hatten zwischen Tag 1 und Tag 14 keine dokumentierte Einnahme von Notfallmedikamenten.

Zusammenfassende Statistiken wurden auf der Grundlage von Teilnehmern mit beliebiger Einnahme berechnet, d. h. derjenigen, die mindestens eine Dosis Notfallmedikation einnahmen. Dargestellt ist die mittlere (Standardabweichung) Zeit (Stunden) bis zur ersten Dosis der Notfallmedikation nach der ersten Dosis des IMP (am Tag 1).