ER-Reaktivierungstherapie bei Brustkrebs (POLLY)

Einschlusskriterien:

1. Frauen ≥ 18 Jahre mit Brustkrebs im klinischen Stadium IV ER+/HER2- oder mit lokal rezidivierender ER+/HER2-Erkrankung, die für eine Therapie mit kurativer Absicht nicht geeignet sind.

2. Der Patient muss zu irgendeinem Zeitpunkt in seiner Krankheitsgeschichte mit einem Antiöstrogen behandelt worden sein. Kombinationstherapien, die ein Antiöstrogen und ein beliebiges Biologikum oder eine zielgerichtete Therapie enthalten, sind zulässig (z. B. alle CDK-Inhibitoren, Everolimus oder andere neuartige Biologika) und gelten als auf einer einzelnen Hormontherapie basierendes Regime.

   • Eine beliebige Anzahl vorheriger Linien einer Antiöstrogen- (d. h. hormonellen) Therapie ist zulässig.
   • Eine vorherige Chemotherapielinie für fortgeschrittene/metastasierte Erkrankungen ist zulässig.

3. Histologische Dokumentation von ER-strong+/HER2-Brustkrebs durch Kernnadelbiopsie, Feinnadelaspiration, Inzisionsbiopsie oder chirurgische Biopsie von ≥1 Stelle(n) einer metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Erkrankung, die als Behandlungsstandard innerhalb der letzten 4 Monate zur Beurteilung durchgeführt wurde Eignung zur Studienteilnahme (außer wie unten in c/d/e angegeben).

   1. ER-Strong+-Status definiert als ER-Färbung durch Immunhistochemie in ≥50 % der malignen Zellkerne mit einer Intensität ≥2+ auf einer Skala von 0-3+. Diese Kriterien entsprechen einem Allred-Score ≥6.
   2. HER2-negativer Status ist definiert als Immunhistochemie-Score von 0-1+ oder mit einem FISH-Verhältnis von <2, wenn IHC 2+ ist oder wenn IHC nicht durchgeführt wurde (gemäß ASCO/CAP-Definitionen). In Fällen eines grenzwertigen oder nicht eindeutigen HER2-Status wird die Eignung vom PI bestimmt.

   3. Archivierte Tumorproben: Überschüssiges Tumorgewebe muss für Forschungszwecke verfügbar sein. Dazu gehört Tumorgewebe, das ausreicht, um ≥ 10 5-Mikron-Schnitte anzufertigen; mehr Tumorgewebe wird bevorzugt.

      Frisch erworbene Tumorproben: Im Rahmen eines klinisch indizierten Biopsieverfahrens werden zusätzlich 1-3 Kerne oder Gewebefragmente durch Kernnadel oder chirurgische Biopsie für Forschungszwecke und FFPE gewonnen.

   4. Patientinnen mit reiner Knochenmetastasierung und einer Vorgeschichte von ER+/HER2-Brustkrebs sind geeignet, und eine Knochenbiopsie ist nicht erforderlich, vorausgesetzt, ihr primärer Krebs entspricht den oben beschriebenen ER- und HER2-Kriterien.
   5. Patienten mit nicht knochenmetastasierenden Erkrankungen, bei denen eine sichere und genaue Biopsie einer rezidivierenden/metastasierenden Erkrankung nicht ohne weiteres möglich ist, sind ebenfalls geeignet, vorausgesetzt, ihr primärer Krebs entspricht den oben beschriebenen ER- und HER2-Kriterien.
4. Der Patient muss ein Kandidat für die Behandlung mit 17B-Estradiol und einem Aromatasehemmer sein.

5. Wenn die letzte Therapie adjuvant erfolgte, muss das rezidivfreie Intervall (Zeit vom Beginn der adjuvanten Antiöstrogentherapie bis zum klinischen Nachweis eines Krankheitsrezidivs) ≥ 2 Jahre betragen haben.

   Wenn die letzte Therapie im fortgeschrittenen/metastasierten Setting stattfand, muss das progressionsfreie Intervall ≥ 3 Monate gewesen sein (außer im Fall von Hormontherapien in der Prüfung).

6. Die Patientin muss postmenopausal sein, basierend auf entweder einer Vorgeschichte einer Ovarektomie oder einer Amenorrhoe von ≥ 1 Jahr. Ein erhöhter Serum-Gonadotropinspiegel und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich (wie lokal definiert) kann verwendet werden, um den menopausalen Status bei einer Person mit < 1 Jahr Amenorrhoe zu bestätigen.
7. Ausgangs-Röntgen-Staging, insbesondere entweder PET/CT oder CT (CAP) und Knochenscan.
8. Der Patient muss in der Lage und willens sein, eine informierte schriftliche Zustimmung zur Studienteilnahme zu geben.
9. Die folgenden Laborwerte müssen für die Eignung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie bestätigt werden:

Hämatologie-Panel

• Hämoglobin > 9 g/dl
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) (≥ 2.000/μl)
• Thrombozytenzahl ≥ 75.000/uL Serumbiochemie/Stoffwechselpanel
• Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• ALT und AST ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Für Patienten mit Lebermetastasen: < 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit Fulvestrant innerhalb von 16 Wochen vor Studieneinschluss.

2. Alle anderen gleichzeitigen systemischen Krebsbehandlungen, einschließlich konventioneller Chemotherapeutika und biologischer Wirkstoffe, während des Studienzeitraums.

   Antiresorptive Knochentherapien (z. B. Bisphosphonate, Denosumab) sind erlaubt.

3. Irgendwelche Krebstherapien in den letzten 3 Wochen.
4. Bekannte ZNS-Erkrankung, es sei denn, sie ist seit ≥ 3 Monaten klinisch stabil.

5. Geschichte einer der folgenden:

   • tiefe Venenthrombose
   • Lungenembolie
   • Schlaganfall
   • akuter Myokardinfarkt
   • kongestive Herzinsuffizienz
   • Frühere Malignität, die nicht mit kurativer Absicht behandelt wurde oder mit einem geschätzten Rezidivrisiko von ≥ 30 %