Terapia di riattivazione ER per il cancro al seno (POLLY)

Criterio di inclusione:

1. Donne di età ≥18 anni con carcinoma mammario ER+/HER2- in stadio clinico IV o con malattia ER+/HER2- localmente ricorrente non trattabili con intento curativo.

2. Il paziente deve essere stato trattato con un antiestrogeno in qualsiasi momento della storia della malattia. Sono consentiti regimi di combinazione che includono un antiestrogeno e qualsiasi terapia biologica o mirata (ad esempio, qualsiasi inibitore CDK, everolimus o qualsiasi altro nuovo farmaco biologico) e sono considerati un singolo regime basato sulla terapia ormonale.

   • È consentito qualsiasi numero di precedenti linee di terapia antiestrogenica (cioè ormonale).
   • È consentita una linea di chemioterapia precedente per malattia avanzata/metastatica.

3. Documentazione istologica di carcinoma mammario ER fortemente+/HER2- mediante biopsia con ago centrale, aspirazione con ago sottile, biopsia incisionale o biopsia chirurgica di ≥1 sito(i) di malattia metastatica o localmente avanzata eseguita come standard di cura negli ultimi 4 mesi per la valutazione di idoneità alla partecipazione allo studio (salvo quanto di seguito indicato in c/d/e).

   1. Stato ER fortemente+ definito come colorazione ER mediante immunoistochimica in ≥50% dei nuclei di cellule maligne con un'intensità ≥2+ su una scala di 0-3+. Questi criteri sono equivalenti a un punteggio Allred ≥6.
   2. Lo stato HER2-negativo è definito come punteggio immunoistochimico di 0-1+ o con un rapporto FISH <2 se IHC è 2+ o se IHC non è stato eseguito (secondo le definizioni ASCO/CAP). Nei casi di stato HER2 borderline o equivoco, l'idoneità sarà determinata dal PI.

   3. Campioni tumorali archiviati: il tessuto tumorale in eccesso deve essere disponibile per scopi di ricerca. Ciò includerà tessuto tumorale sufficiente per realizzare ≥10 sezioni da cinque micron; è preferibile più tessuto tumorale.

      Campioni tumorali appena acquisiti: come parte di una procedura di biopsia clinicamente indicata, verranno prelevati altri 1-3 nuclei o frammenti di tessuto mediante ago del nucleo o biopsia chirurgica per scopi di ricerca e FFPE.

   4. I pazienti con malattia metastatica solo ossea con una storia di carcinoma mammario ER+/HER2- sono idonei e non è richiesta la biopsia ossea, a condizione che il loro tumore primario sia coerente con i criteri ER e HER2 sopra descritti.
   5. Sono ammissibili anche i pazienti con malattia metastatica non ossea in cui non è possibile ottenere prontamente una biopsia sicura e accurata della malattia ricorrente / metastatica, a condizione che il loro tumore primario sia coerente con i criteri ER e HER2 sopra descritti.
4. Il paziente deve essere candidato al trattamento con 17B-estradiolo e un inibitore dell'aromatasi.

5. Se la terapia più recente era nel setting adiuvante, l'intervallo libero da recidiva (tempo dall'inizio della terapia antiestrogenica adiuvante all'evidenza clinica di recidiva della malattia) deve essere stato ≥2 anni.

   Se la terapia più recente era nel setting avanzato/metastatico, l'intervallo libero da progressione deve essere stato ≥3 mesi (eccetto nel caso di terapie ormonali sperimentali).

6. La paziente deve essere in post-menopausa sulla base di una storia di ovariectomia o ≥1 anno di amenorrea. Un livello elevato di gonadotropina sierica e di estradiolo nel range postmenopausale (come definito localmente) può essere utilizzato per confermare lo stato menopausale in un soggetto con <1 anno di amenorrea.
7. Stadiazione radiografica di base, inclusa in particolare PET/TC o TC (CAP) e scintigrafia ossea.
8. Il paziente deve essere in grado e disposto a fornire il consenso scritto informato per la partecipazione allo studio.
9. I seguenti valori di laboratorio devono essere confermati per l'idoneità entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in studio:

Pannello di ematologia

• emoglobina > 9 g/dL
• conta dei globuli bianchi (WBC) (≥ 2.000/uL)
• conta piastrinica ≥ 75.000/uL Pannello biochimico/metabolico del siero
• creatinina ≤ 1,5 x limiti superiori della norma (ULN)
• bilirubina totale ≤ 1,5 x limiti superiori della norma (ULN)
• ALT e AST ≤ 3,0 x limiti superiori della norma (ULN) Per i pazienti con metastasi epatiche: < 5 x limiti superiori della norma (ULN)

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con fulvestrant entro 16 settimane prima dell'arruolamento nello studio.

2. Qualsiasi altro trattamento antitumorale sistemico concomitante, inclusi agenti chemioterapici convenzionali e agenti biologici, durante il periodo di studio.

   Sono consentite terapie anti-riassorbimento osseo (ad esempio bifosfonati, denosumab).

3. Qualsiasi terapia antitumorale sperimentale nelle ultime 3 settimane.
4. Malattia nota del sistema nervoso centrale, a meno che non sia clinicamente stabile per ≥ 3 mesi.

5. Cronologia di uno dei seguenti:

   • trombosi venosa profonda
   • embolia polmonare
   • ictus
   • infarto miocardico acuto
   • insufficienza cardiaca congestizia
   • precedente tumore maligno non trattato con intento curativo o con un rischio di recidiva stimato ≥30%