Klinische Studie bei Säuglingen mit schnell fortschreitendem Mangel an lysosomaler saurer Lipase

EXPERIMENTAL: Open-Label-Sebelipase Alfa

Alle Teilnehmer erhielten einmal wöchentlich (qw) intravenöse (IV) Infusionen mit Sebelipase alfa in einer Dosis von 1 Milligramm/Kilogramm (mg/kg) qw. Ein Teilnehmer, der die im Protokoll definierten Dosiseskalationskriterien bei einer Dosis von 1 mg/kg qw erfüllt, könnte für eine Dosiseskalation auf 3 mg/kg qw in Betracht gezogen werden. Wenn ein Teilnehmer nach mindestens 4 Infusionen mit einer Dosis von 3 mg/kg qw weiterhin die Dosiseskalationskriterien erfüllt, kann der Teilnehmer für eine weitere Dosiseskalation auf 5 mg/kg qw in Betracht gezogen werden. Gemäß länderspezifischen Bestimmungen (nur Vereinigtes Königreich) könnte bei Teilnehmern eine weitere Dosiseskalation auf 7,5 mg/kg qw in Betracht gezogen werden, wenn eine gründliche Fallprüfung ergab, dass bei einem Teilnehmer bei einer Dosis von 5 mg/kg weiterhin Anzeichen einer Krankheitsprogression vorlagen qw. Alle Dosissteigerungen hingen von der akzeptablen Sicherheit und Verträglichkeit vorangegangener Infusionen ab und wurden im gegenseitigen Einvernehmen zwischen Prüfarzt und Sponsor und nach Genehmigung durch ein unabhängiges Sicherheitskomitee vorgenommen.

Arzneimittel: Sebelipase Alfa

Sebelipase alfa ist eine rekombinante humane lysosomale saure Lipase. Das Prüfpräparat ist eine Enzymersatztherapie zur Behandlung von Teilnehmern mit LAL-D. Die Dosierung erfolgte einmal wöchentlich für bis zu 3 Jahre.

Andere Namen:

• SBC-102

Teilnehmer mit schweren behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs)

Die Anzahl der Teilnehmer, bei denen schwere TEAEs auftraten, wird für Teilnehmer angegeben, die in dieser offenen Studie Sebelipase alfa erhielten. Unerwünschte Ereignisse wurden durch spontane Meldungen oder durch gezielte Befragung oder Untersuchung der Eltern oder Erziehungsberechtigten des Teilnehmers festgestellt. Ein unerwünschtes Ereignis wurde als jedes neue unerwünschte medizinische Ereignis oder die Verschlechterung eines bereits bestehenden medizinischen Zustands bei einem Teilnehmer definiert, unabhängig davon, ob es in ursächlichem Zusammenhang mit der Verabreichung des Studienmedikaments stand oder nicht. Der Schweregrad des unerwünschten Ereignisses wurde vom Prüfarzt als leicht, mäßig oder schwer eingestuft, basierend auf den Definitionen, die aus der Standardterminologie v3.1.1 des Clinical Data Interchange Standards Consortium Study Data Tabulation Model entwickelt wurden. Die Meldung von unerwünschten Ereignissen erfolgte ab dem Datum der Einverständniserklärung bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs etwa 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Eine Zusammenfassung aller schwerwiegenden und anderen nicht schwerwiegenden UE unabhängig von der Kausalität befindet sich im Modul Gemeldete UE.

Prozentsatz der Teilnehmer, die das Alter von 12, 18, 24 und 36 Monaten erreichen

Der Prozentsatz der Teilnehmer am FAS, die das Alter von 12, 18, 24 und 36 Monaten erreichten. Das genaue Konfidenzintervall wurde mit der Clopper-Pearson-Methode berechnet. Teilnehmer mit unbekanntem Überlebensstatus in dem in der Analyse angegebenen Alter wurden ausgeschlossen. Nach 36 Monaten gab es 2 lebende und noch in der Studie befindliche Teilnehmer, die das in der Analyse angegebene Alter noch nicht erreicht hatten. Daher wurden diese Teilnehmer von der Berechnung des prozentualen Überlebens ausgeschlossen.

Mittleres Alter beim Tod

Alter zum Zeitpunkt des Todes für Teilnehmer, die während der Studie starben. Alle Todesfälle wurden vom Prüfarzt als nicht mit dem Studienmedikament zusammenhängend bewertet.

Veränderung der Perzentile für das Alter (WFA) nach 12, 24 und 36 Monaten gegenüber dem Ausgangswert

Diese Ergebnismessung bewertete die Auswirkungen von Sebelipase alfa auf das Wachstum, indem die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in Perzentilen für WFA gemessen wurden. Perzentile für WFA wurden als beobachtete Werte nach Besuch zusammengefasst. Der Ausgangswert wurde als die letzte verfügbare Bewertung vor der ersten Infusion von Sebelipase alfa definiert.

Anzahl der Teilnehmer mit Wachstumsverzögerung, Auszehrung oder Untergewicht zu Studienbeginn, 12, 24 und 36 Monaten

Die Anzahl der Teilnehmer, die die Kriterien für die folgenden 3 dichotomen Indikatoren für Unterernährung erfüllten, wurde angegeben. Zu diesen Indikatoren gehörten die folgenden:

1. Stunting wurde definiert als mindestens 2 Standardabweichungen unter dem Median für Länge-für-Alter/Höhe-für-Alter.
2. Auszehrung wurde definiert als Auszehrung von mindestens 2 Standardabweichungen unter dem Median für Gewicht-für-Länge/Gewicht-für-Höhe.
3. Untergewicht wurde als mindestens 2 Standardabweichungen unter dem Median für WFA definiert.

Veränderung der Serumtransaminasen (ALT und AST) gegenüber dem Ausgangswert in Monat 12, 24 und 36

Diese Ergebnismessung bewertete die Auswirkungen von Sebelipase alfa auf die Leberfunktion, indem die Veränderung der Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST) gegenüber dem Ausgangswert in den Monaten 12, 24 und 36 gemessen wurde. Die Ergebnisse werden in Einheiten/Liter (U/L) angegeben.

Veränderung des Serumferritins gegenüber dem Ausgangswert in Monat 12, 24 und 36

Dargestellt ist die mittlere Veränderung des Entzündungsmarkers Serumferritin vom Ausgangswert bis zu den Monaten 12, 24 und 36. Die Anzahl der analysierten Teilnehmer spiegelt nur diejenigen von der FAS wider, die zum angegebenen Zeitpunkt (Monate 12, 24 und 36) sowohl einen Ausgangswert als auch einen Wert hatten. Die Ergebnisse werden in Mikrogramm (ug)/L angegeben.

Anzahl der Teilnehmer, die eine transfusionsfreie Hämoglobinnormalisierung (TFHN) erreichen und aufrechterhalten

Die Anzahl der Teilnehmer, die TFHN erreichen und beibehalten, wird angezeigt. Um TFHN zu erreichen, musste der Teilnehmer die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Zwei Hämoglobinmessungen nach Studienbeginn im Abstand von mindestens 4 Wochen lagen über der altersangepassten unteren Normgrenze (LLN);
2. Keine bekannten zusätzlichen Hämoglobinmessungen lagen während des (mindestens) 4-wöchigen Zeitraums unter dem altersangepassten LLN;
3. Während des (mindestens) 4-wöchigen Zeitraums oder 2 Wochen vor der ersten Hämoglobinmessung im (mindestens) 4-wöchigen Zeitraum wurden dem Teilnehmer keine Transfusionen verabreicht. Wenn alle 3 Kriterien erfüllt waren, wurde davon ausgegangen, dass ein Teilnehmer am Datum der ersten Hämoglobinbestimmung im 4-Wochen-Zeitraum TFHN erreicht hatte. Ein Teilnehmer galt als TFHN aufrechterhalten, wenn er/sie in Woche 6 transfusionsfrei war und ab Woche 8 der Studie und über mindestens 13 Wochen (3 Monate) keine ungewöhnlich niedrigen Hämoglobinwerte (Werte unter dem altersangepassten LLN) aufwies ).