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Einfluss von Diabetes auf die Pharmakokinetik von Tramadol

18. September 2014 aktualisiert von: Natalia Valadares de Moraes, Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho

Einfluss von unkontrolliertem Diabetes auf die kinetische Disposition, den Stoffwechsel und die Pharmakokinetik-Pharmakodynamik von Tramadol-Enantiomeren bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen

Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von unkontrolliertem Typ-1- und Typ-2-Diabetes mellitus (DM) auf die kinetische Disposition, den Metabolismus und die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Tramadol-Enantiomeren bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen zu untersuchen. So wurden nicht-diabetische Patienten (Kontrollgruppe, n = 12), Patienten mit Typ-1-DM (n = 9) und Patienten mit Typ-2-DM (n = 9), alle mit neuropathischen Schmerzen und als umfangreiche Metabolisierer von Cytochrom P450 2D6 phänotypisiert ( Untersucht wurden Patienten mit einer oralen Einzeldosis von 100 mg razemischem Tramadol (CYP2D6).

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Tramadol ist ein zentral wirkendes Analgetikum, das akute und chronische Schmerzen, einschließlich neuropathischer Schmerzen bei Diabetikern, wirksam lindert. Das Medikament ist in der klinischen Praxis als Mischung der (+)-Tramadol- und (-)-Tramadol-Enantiomere erhältlich. Tramadol wird durch CYP2D6 zu O-Desmethyltramadol (M1) und durch Cytochrom P450 3A (CYP3A4) und Cytochrom P450 2B6 (CYP2B6) zu N-Desmethyltramadol (M2) metabolisiert. Sowohl Tramadol-Enantiomere als auch (+)-M1 tragen zur analgetischen Aktivität des Arzneimittels bei: (+)-Tramadol und der (+)-M1-Metabolit wirken als -Opioidrezeptor-Agonisten; (+)-Tramadol hemmt die Wiederaufnahme von Serotonin; und (-)-Tramadol hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin. Diese Studie untersuchte den Einfluss von unkontrolliertem Typ-1- und Typ-2-Diabetes mellitus (DM) auf die kinetische Disposition, den Metabolismus und die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik von Tramadol-Enantiomeren bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen. Nichtdiabetische Patienten (Kontrollgruppe, n = 12), Patienten mit Typ-1-DM (n = 9) und Patienten mit Typ-2-DM (n = 9), alle mit neuropathischen Schmerzen und phänotypisiert als umfangreiche Metabolisierer von CYP2D6, erhielten eine einzige orale Gabe Dosis von 100 mg racemischem Tramadol. Zur pharmakokinetischen Untersuchung und zur Analyse von Noradrenalin im Plasma wurden bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels serielle Blutproben entnommen. Der Schmerz wurde gleichzeitig mit der Blutentnahme auf einer visuellen analogen Schmerzskala bewertet. Die Patienten wurden mit Midazolam als Sondenwirkstoff auf ihre CYP3A-Aktivität in vivo untersucht und auf CYP2B6 genotypisiert. Die gesamten und ungebundenen Plasmakonzentrationen der Tramadol-, M1- und M2-Enantiomere wurden durch Flüssigkeitschromatographie gekoppelt mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) analysiert.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

30

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Brasilien
    • SP
      • Araraquara, SP, Brasilien, 14801902
        • Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 59 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Erwachsene Patienten, beide Geschlechter
  • Patienten mit selbstberichteten neuropathischen Schmerzen (Wert >4 auf einer visuellen Analogskala von 0–10)
  • Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >60 ml/min)

Ausschlusskriterien:

  • Patienten mit nozizeptiven somatischen Schmerzen, die während des Studienzeitraums viszeral oder autonomer Natur waren;
  • Patienten mit krankhafter Fettleibigkeit (BMI > 40), Herzinsuffizienz, schwerem Bluthochdruck
  • Patienten, die innerhalb von weniger als 6 Monaten des Untersuchungszeitraums einen akuten Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall erlitten haben.
  • Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
  • Patienten, die Analgetika, CYP2D6-Inhibitoren oder CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren einnahmen, wurden ausgeschlossen.
  • Schwangere und stillende Patientinnen wurden ausgeschlossen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Kontrollgruppe
Die Patienten erhielten eine orale Einzeldosis von 100 mg racemischem Tramadol. Zur pharmakokinetischen Untersuchung und zur Analyse von Noradrenalin im Plasma wurden bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels serielle Blutproben entnommen. Der Schmerz wurde gleichzeitig mit der Blutentnahme auf einer visuellen analogen Schmerzskala bewertet. Der CYP2D6-Phänotyp wurde unter Verwendung von Metoprolol als Sondenmedikament bewertet. Der CYP3A-Phänotyp wurde mit Midazolam bewertet. Die Patienten wurden hinsichtlich des Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP) 516G>T im CYP2B6-Gen (CYP2B6-Genotyp) genotypisiert.
Arzneimittel: Orale Einzeldosis von 100 mg racemischem Tramadol
Bis zu 24 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung wurden serielle Blutproben entnommen; Der Schmerz wurde gleichzeitig mit der Blutentnahme anhand einer visuellen Analogskala bewertet
Andere Namen:
  • Blutprobe
  • Tramadol-Behandlung
  • Pharmakokinetik von Tramadol
Sonstiges: CYP2D6-Phänotyp

Die Patienten wurden mit Metoprolol (100 mg, orale Einzeldosis) phänotypisiert. Der Urin wurde bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung von Metoprolol gesammelt. Die Urinkonzentrationen von Metoprolol und Alpha-Hydroxymetoprolol wurden durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung eines Fluoreszenzdetektors bestimmt.

Der CYP2D6-Phänotyp wurde durch Alpha-Hydroxymetoprolol/Metoprolol-Urintest bestimmt

Andere Namen:
  • CYP2D6-Phänotypisierung
  • CYP2D6-In-vivo-Aktivität
Sonstiges: CYP3A-Phänotyp

Allen Patienten wurde eine orale Einzeldosis Midazolam (15 mg) verabreicht. Bis zu 6 Stunden nach der Verabreichung von Midazolam wurden serielle Blutproben entnommen.

Zur Berechnung der Midazolam-Clearance wurde die Konzentration von Midazolam im Plasma bestimmt.

Die In-vivo-Aktivität von CYP3A wurde anhand der oralen Clearance von Midazolam bewertet.

Andere Namen:
  • CYP3A-Phänotypisierung
  • CYP3A-In-vivo-Aktivität
Genetisch: CYP2B6-Genotyp
Der Einzelnukleotidpolymorphismus 516G>T im CYP2B6-Gen wurde mittels Polymerasekettenreaktion-Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (PCR-RFLP) bewertet.
Andere Namen:
  • Genotyp von SNP 516G>T in CYP2B6
Experimental: T2DM-Gruppe

Die Patienten erhielten eine orale Einzeldosis von 100 mg racemischem Tramadol. Zur pharmakokinetischen Untersuchung und zur Analyse von Noradrenalin im Plasma wurden bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels serielle Blutproben entnommen. Der Schmerz wurde gleichzeitig mit der Blutentnahme auf einer visuellen analogen Schmerzskala bewertet. Der CYP2D6-Phänotyp wurde unter Verwendung von Metoprolol als Sondenmedikament bewertet. Der CYP3A-Phänotyp wurde mit Midazolam bewertet. Die Patienten wurden hinsichtlich SNP 516G>T im CYP2B6-Gen (CYP2B6-Genotyp) genotypisiert.

Die Diagnose von Typ-2-DM wurde gemäß der American Diabetes Association (2010) gestellt.
Arzneimittel: Orale Einzeldosis von 100 mg racemischem Tramadol
Bis zu 24 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung wurden serielle Blutproben entnommen; Der Schmerz wurde gleichzeitig mit der Blutentnahme anhand einer visuellen Analogskala bewertet
Andere Namen:
  • Blutprobe
  • Tramadol-Behandlung
  • Pharmakokinetik von Tramadol
Sonstiges: CYP2D6-Phänotyp

Die Patienten wurden mit Metoprolol (100 mg, orale Einzeldosis) phänotypisiert. Der Urin wurde bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung von Metoprolol gesammelt. Die Urinkonzentrationen von Metoprolol und Alpha-Hydroxymetoprolol wurden durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung eines Fluoreszenzdetektors bestimmt.

Der CYP2D6-Phänotyp wurde durch Alpha-Hydroxymetoprolol/Metoprolol-Urintest bestimmt

Andere Namen:
  • CYP2D6-Phänotypisierung
  • CYP2D6-In-vivo-Aktivität
Sonstiges: CYP3A-Phänotyp

Allen Patienten wurde eine orale Einzeldosis Midazolam (15 mg) verabreicht. Bis zu 6 Stunden nach der Verabreichung von Midazolam wurden serielle Blutproben entnommen.

Zur Berechnung der Midazolam-Clearance wurde die Konzentration von Midazolam im Plasma bestimmt.

Die In-vivo-Aktivität von CYP3A wurde anhand der oralen Clearance von Midazolam bewertet.

Andere Namen:
  • CYP3A-Phänotypisierung
  • CYP3A-In-vivo-Aktivität
Genetisch: CYP2B6-Genotyp
Der Einzelnukleotidpolymorphismus 516G>T im CYP2B6-Gen wurde mittels Polymerasekettenreaktion-Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (PCR-RFLP) bewertet.
Andere Namen:
  • Genotyp von SNP 516G>T in CYP2B6
Experimental: T1DM-Gruppe

Die Patienten erhielten eine orale Einzeldosis von 100 mg racemischem Tramadol. Zur pharmakokinetischen Untersuchung und zur Analyse von Noradrenalin im Plasma wurden bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels serielle Blutproben entnommen. Der Schmerz wurde gleichzeitig mit der Blutentnahme auf einer visuellen analogen Schmerzskala bewertet. Der CYP2D6-Phänotyp wurde unter Verwendung von Metoprolol als Sondenmedikament bewertet. Der CYP3A-Phänotyp wurde mit Midazolam bewertet. Die Patienten wurden hinsichtlich SNP 516G>T im CYP2B6-Gen (CYP2B6-Genotyp) genotypisiert.

Die Diagnose von Typ-1-DM wurde gemäß der American Diabetes Association (2010) gestellt.
Arzneimittel: Orale Einzeldosis von 100 mg racemischem Tramadol
Bis zu 24 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung wurden serielle Blutproben entnommen; Der Schmerz wurde gleichzeitig mit der Blutentnahme anhand einer visuellen Analogskala bewertet
Andere Namen:
  • Blutprobe
  • Tramadol-Behandlung
  • Pharmakokinetik von Tramadol
Sonstiges: CYP2D6-Phänotyp

Die Patienten wurden mit Metoprolol (100 mg, orale Einzeldosis) phänotypisiert. Der Urin wurde bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung von Metoprolol gesammelt. Die Urinkonzentrationen von Metoprolol und Alpha-Hydroxymetoprolol wurden durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung eines Fluoreszenzdetektors bestimmt.

Der CYP2D6-Phänotyp wurde durch Alpha-Hydroxymetoprolol/Metoprolol-Urintest bestimmt

Andere Namen:
  • CYP2D6-Phänotypisierung
  • CYP2D6-In-vivo-Aktivität
Sonstiges: CYP3A-Phänotyp

Allen Patienten wurde eine orale Einzeldosis Midazolam (15 mg) verabreicht. Bis zu 6 Stunden nach der Verabreichung von Midazolam wurden serielle Blutproben entnommen.

Zur Berechnung der Midazolam-Clearance wurde die Konzentration von Midazolam im Plasma bestimmt.

Die In-vivo-Aktivität von CYP3A wurde anhand der oralen Clearance von Midazolam bewertet.

Andere Namen:
  • CYP3A-Phänotypisierung
  • CYP3A-In-vivo-Aktivität
Genetisch: CYP2B6-Genotyp
Der Einzelnukleotidpolymorphismus 516G>T im CYP2B6-Gen wurde mittels Polymerasekettenreaktion-Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (PCR-RFLP) bewertet.
Andere Namen:
  • Genotyp von SNP 516G>T in CYP2B6

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Kinetische Parameter (AUC, Cmax, Tmax, scheinbare Gesamtclearance und scheinbares Verteilungsvolumen) von Tramadol-Enantiomeren wurden geschätzt.
Zeitfenster: Bis zu 24 Stunden nach einer oralen Einzeldosis Tramadol (100 mg)
Bis zu 24 Stunden nach einer oralen Einzeldosis Tramadol (100 mg)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Urinkonzentrationsverhältnis (Metoprolol/Alfa-Hydroxymetoprolol) als In-vivo-Messung der CYP2D6-Aktivität
Zeitfenster: Bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung von Metoprolol
Der CYP2D6-Phänotyp wurde durch das Konzentrationsverhältnis Metoprolol/Alfa-Hydroxymetoprolol im Urin bestimmt
Bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung von Metoprolol
Clearance von Midazolam als Maß für die CYP3A-In-vivo-Aktivität
Zeitfenster: Bis zu 6 Stunden nach der Verabreichung von Midazolam
Bis zu 6 Stunden nach der Verabreichung von Midazolam
Schmerzwerte auf der visuellen Analogskala
Zeitfenster: Bis zu 24 Stunden nach einer oralen Einzeldosis Tramadol (100 mg)
Bis zu 24 Stunden nach einer oralen Einzeldosis Tramadol (100 mg)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho

Mitarbeiter

University of Sao Paulo

Ermittler

  • Hauptermittler: Natalia V de Moraes, PhD, Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juni 2008

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2010

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2011

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

16. September 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. September 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

23. September 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

23. September 2014

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

18. September 2014

Zuletzt verifiziert

1. September 2014

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • DIABETRA

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