Inkretin-basierte Medikamente und Bauchspeicheldrüsenkrebs

Ziel der Studie ist es festzustellen, ob die Anwendung von Inkretin-basierten Arzneimitteln im klinischen Alltag mit einem erhöhten Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs (PC) im Vergleich zur Anwendung von Sulfonylharnstoffen verbunden ist. Die Forscher werden einen Common-Protocol-Ansatz verwenden, um retrospektive Kohortenstudien unter Verwendung von administrativen Gesundheitsversorgungsdaten aus fünf Gerichtsbarkeiten (den kanadischen Provinzen Alberta, Manitoba und Ontario sowie MarketScan der Vereinigten Staaten (US) und dem Vereinigten Königreich (UK) durchzuführen ) Clinical Practice Research Datalink [CPRD]). Kurz gesagt, die kanadischen Datenbanken enthalten Daten auf Bevölkerungsebene zu Arztabrechnungen, Diagnosen und Verfahren aus Krankenhausentlassungen und Ausnahmegenehmigungen für verschreibungspflichtige Medikamente. Die Daten aus Ontario werden auf Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beschränkt, da für jüngere Patienten keine Verschreibungsdaten verfügbar sind. Das CPRD ist eine klinische Datenbank, die repräsentativ für die britische Bevölkerung ist und die Aufzeichnungen von Patienten enthält, die in über 680 Allgemeinarztpraxen im Vereinigten Königreich behandelt wurden; diese Daten werden mit der Datenbank „Hospital Episode Statistics“ (HES) verknüpft, die Diagnose- und Verfahrensdaten im Krankenhaus enthält. US MarketScan umfasst Personen und ihre Angehörigen, die von großen US-Arbeitgeberkrankenversicherungsplänen abgedeckt sind, sowie staatliche und öffentliche Organisationen.

Studienpopulation

In jeder Gerichtsbarkeit werden die Prüfärzte eine Basiskohorte zusammenstellen, die alle Patienten mit einer erstmaligen Verschreibung eines Nicht-Insulin-Antidiabetikums umfasst, einschließlich Biguanide, Sulfonylharnstoffe, Thiazolidindione, DPP-4-Inhibitoren, GLP-1-Analoga, Alpha- Glucosidase-Hemmer, Meglitinide oder Kombinationen dieser Arzneimittel ab der frühesten Verfügbarkeit von Daten an jedem Standort bis zum letzten Datum der Verfügbarkeit von Daten. Das Datum der Verschreibung (für das CPRD) oder der Abgabe (für alle anderen Zentren) des allerersten Nicht-Insulin-Antidiabetikums bestimmt das Datum des Eintritts in die Basiskohorte. Aus dieser Basiskohorte wird eine Studienkohorte erstellt, die alle Patienten umfasst, die in dem Jahr, in dem Inkretin-basierte Medikamente auf den Markt kamen, in jeder Gerichtsbarkeit oder zu einem beliebigen Zeitpunkt danach eine neue Klasse von Antidiabetika eingeführt haben. Zu diesen neuen Anwendern gehören sowohl diejenigen, die neu wegen Diabetes behandelt werden, als auch diejenigen, die zu einer neuen Klasse von Antidiabetika wechseln oder diese hinzufügen, die nicht Teil ihrer bisherigen Behandlungsgeschichte waren. Das Datum des Eintritts in die Studienkohorte wird durch das Verschreibungsdatum der neu verschriebenen Arzneimittelklasse definiert. Patienten in der Studienkohorte werden ab dem Datum des Eintritts in die Studienkohorte + 365 Tage bis zu einem Ereignis (unten definiert) oder einer Zensur aufgrund von Tod, Verlassen der Datenbank, Verlust der Aufnahme in einen kontinuierlichen Gesundheitsplan oder Medikamentenplan, Eintritt in einen langen Zeitraum nachverfolgt -Terminepflegeeinrichtung oder das Ende des Studienzeitraums (30. Juni 2014 oder das letzte Datum der Datenverfügbarkeit an diesem Standort), je nachdem, was zuerst eintritt.

Fallkontrollauswahl

Die oben definierte Kohorte wird mithilfe einer verschachtelten Fall-Kontroll-Analyse analysiert, bei der Fälle als Krankenhausaufenthalt wegen PC definiert werden. Risikosatzproben werden verwendet, um bis zu 20 Kontrollen für jeden Fall nach dem Zufallsprinzip auszuwählen, die nach Geschlecht, Alter (± 365 Tage), Datum des Eintritts in die Studienkohorte (± 180 Tage), Dauer des behandelten Diabetes (± 90 Tage) und abgeglichen werden Nachbeobachtungszeit in Tagen.

Expositionsbewertung

Jegliche Verwendung eines Antidiabetikums wird definiert als jede Verschreibung eines Antidiabetikums zwischen dem Eintritt in die Basiskohorte und dem Indextag – 365 Tage. Dieser Verzögerungszeitraum von 365 Tagen wird angewendet, um die Krankheitslatenz und potenzielle protopathische Verzerrung zu berücksichtigen, indem nur Verschreibungen berücksichtigt werden, die ab (einschließlich) dem Eintrittsdatum der Basiskohorte bis (einschließlich) dem Datum ein Jahr vor dem Indextag erhalten wurden. Jeglicher Expositionskonsum wird hierarchisch auf der Grundlage der folgenden drei sich gegenseitig ausschließenden Kategorien klassifiziert: 1) auf Inkretin basierende Medikamente; 2) Sulfonylharnstoffe; 3) andere Antidiabetika. Sulfonylharnstoffe werden als primäre Referenzkategorie dienen, da Inkretin-basierte Medikamente Zweit- bis Drittlinientherapie sind und daher an einem vergleichbaren Punkt in der Krankheitsbehandlung eingesetzt werden.

Statistische Analysen

Bedingte logistische Regression wird verwendet, um Odds Ratios (ORs) und entsprechende 95 % Konfidenzintervalle (CIs) der Assoziation von Krankenhauseinweisungen für PC zu schätzen, wobei die ständige Verwendung von Arzneimitteln auf Inkretinbasis mit der ständigen Verwendung von Sulfonylharnstoffen verglichen wird. Dies wird als Primäranalyse betrachtet. Sekundäre Analysen umfassen die Unterklassifizierung von Dauerkonsumenten von Inkretin-basierten Arzneimitteln nach Art (d. h. DPP-4-Inhibitor vs. GLP-1-Analogon), kumulativer Dauer des Dauerkonsums (≤ 365 Tage, 366-729 Tage und ≥ 730 Tage) und die Zeit seit Beginn der Behandlung bei den Dauerkonsumenten. Darüber hinaus werden vier a priori definierte Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit der Ergebnisse zu beurteilen. Schließlich werden alle standortspezifischen Schätzungen unter Verwendung von Random-Effects-Modellen mit inverser Varianzgewichtung metaanalysiert, wobei Fixed-Effects-Analysen als Sensitivitätsanalysen durchgeführt werden. Das Ausmaß der Heterogenität zwischen den Standorten wird unter Verwendung der I-Quadrat-Statistik geschätzt.