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Ambulant erworbene Pneumonie: Bewertung von Kortikosteroiden (CAPE_COD)

9. Januar 2023 aktualisiert von: University Hospital, Tours

Auswirkungen von niedrig dosierten Kortikosteroiden auf das Überleben einer schweren ambulant erworbenen Pneumonie

Die Sterblichkeit bei schwerer ambulant erworbener Pneumonie (CAP) ist im Laufe der Zeit nicht zurückgegangen und liegt in Untergruppen von Patienten zwischen 25 und 30 %. Kortikosteroide (CTx) könnten pulmonale und systemische Entzündungen herunterregulieren, die klinische Heilung beschleunigen und die Rate entzündungsassoziierter systemischer Komplikationen verringern. Zwei kürzlich durchgeführte Metaanalysen deuten auf eine positive Wirkung auf das Überleben an Tag 28 bei schwerer CAP hin, wenn CTx zur Standardtherapie hinzugefügt wird. Sie basieren jedoch auf nur vier Studien mit weniger als 300 Patienten, von denen nur eine positiv war. Kürzlich veröffentlichte Leitlinien empfehlen CTx nicht als Teil der CAP-Behandlung. Daher erscheint eine gut fundierte Studie notwendig, um die Hypothese zu testen, dass CTx – und insbesondere Hydrocortison – das Überleben von kritisch kranken Patienten mit schwerer CAP am Tag 28 verbessern könnte, wobei der Schweregrad entweder anhand eines Pulmonary Severity Index ≥ 130 (Fine-Klasse V) bewertet wird. oder durch den Einsatz von mechanischer Beatmung oder High-FiO2-High-Flow-Sauerstofftherapie.

Eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Add-on-Überlegenheitsstudie der Phase III, die die Wirksamkeit von Hydrocortison gegenüber Placebo an Tag 28 auf Gesamtmortalität, zusätzlich zu Antibiotika und unterstützender Behandlung, einschließlich der Korrektur von Hypoxämie, untersucht.

Die Randomisierung wird stratifiziert nach: (i) Zentren; (ii) Verwendung mechanischer Belüftung zum Zeitpunkt der Aufnahme.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Detaillierte Beschreibung

Die Patienten erhalten eine hochmoderne Standardtherapie für schwere ambulant erworbene Pneumonie (CAP), einschließlich Antibiotika und unterstützender Behandlung. Zur Korrektur der Hypoxämie wird je nach Bedarf eine standardmäßige Low-Flow-Sauerstofftherapie, High-Flow-Sauerstofftherapie, nicht-invasive Beatmung oder invasive Beatmung mit Endotrachealtubus verwendet. Patienten in der Behandlungsgruppe erhalten intravenöses Hydrocortison. Patienten der Kontrollgruppe erhalten ein intravenöses Placebo auf intravenösem Weg mit der gleichen Häufigkeit.

Hydrocortison oder Placebo werden doppelblind für 8 oder 14 volle Tage verabreicht. Der intravenöse Weg wird verwendet. Der Behandlungsverlauf umfasst 4 oder 7 Tage mit voller Dosis (200 mg/Tag als kontinuierliche Infusion), 2 oder 4 Tage mit halber Dosis (100 mg/Tag als kontinuierliche Infusion) und 2 oder 3 Tage mit ausschleichender Dosis (50 mg /Tag durch kontinuierliche Infusion). Die Dauer der Behandlung wird nach anfänglicher Besserung des Patienten gewählt.

Eine wesentliche Änderung der CAPE COD-Studie wurde den zuständigen Behörden vorgelegt, um eine spezifische Analyse der Untergruppe von Patienten mit COVID19 (Coronavirus-Erkrankung 2019) durchzuführen, um eine schnelle Reaktion in dieser spezifischen Population zu erhalten und im Rahmen eines epidemischen Notfalls.

Ziel ist die schnellstmögliche Beantwortung einer therapeutischen Fragestellung von großer Bedeutung bei der Behandlung schwerer Atemwegsinfektionen mit CoV-2 SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2). An der ursprünglichen Studie vorgenommene Änderungen für Patienten mit COVID (Coronavirus-Erkrankung) umfassen einige Einschlusskriterien, den primären Endpunkt und sekundäre Endpunkte.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

952

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

      • 'Angoulême, Frankreich, 16959
        • Service de Réanimation - Unité de Soins Continus, CH d'Angoulême
      • Argenteuil, Frankreich, 95107
        • Service de Réanimation Polyvalente, CH d'Argenteuil
      • Ars-Laquenexy, Frankreich, 57530
        • Service de Réanimation, CHR Metz-Thionville
      • Aulnay-sous-Bois, Frankreich, 93602
        • Service de réanimation
      • Belfort, Frankreich, 90015
        • Service de réanimation
      • Bourg-en-Bresse, Frankreich
        • Service de réanimation
      • Brest, Frankreich, 29240
        • Service de Réanimation HIA Clermont-Tonnerre
      • Brest, Frankreich, 29609
        • Service de Réanimation Médicale, CHU de Brest
      • Caen, Frankreich, 14033
        • Service de Réanimation, CHU Côte de Nacre
      • Chartres, Frankreich, 28000
        • Service de Réanimation Médicale, Hôpital Louis Pasteur, Chartres
      • Clermont Ferrand, Frankreich, 63003
        • Service de Réanimation Médicale Polyvalente, Hôpital G Montpied
      • Colombes, Frankreich, 92700
        • Service de Réanimation, Hopital Louis Mourier
      • Dijon, Frankreich, 21079
        • Service de Réanimation Médicale, CHU de Dijon
      • Garches, Frankreich, 92380
        • Service de Réanimation Médico-Chirurgicale, Hôpital Raymond Poincarré, APHP
      • Grenoble, Frankreich, 38043
        • Service de Réanimation Médicale, CHU de Grenoble
      • La Roche sur Yon, Frankreich, 85925
        • Service de Réanimation Polyvalente, CHD La Roche sur Yon
      • Le Mans, Frankreich, 72037
        • Service de Réanimation, CH Le Mans
      • Lille, Frankreich, 59037
        • Service de Réanimation Polyvalente, Hôpital Salengro, CHU de Lille
      • Limoges, Frankreich, 87042
        • Service de Réanimation Polyvalente, CHU de Limoges
      • Marseille, Frankreich, 13015
        • Service de Réanimation Médicale, Hôpital Nord
      • Montauban, Frankreich, 82013
        • Service de Réanimation Polyvalente - Surveillance Continue, CH de Montauban
      • Nancy, Frankreich, 54511
        • Service de Réanimation Médicale, CHU de Nancy
      • Nantes, Frankreich, 44093
        • Service de Réanimation Polyvalente, Hôpital Hôtel Dieu, CHU de Nantes
      • Orléans, Frankreich, 45067
        • Service de Réanimation Médicale, CHR d'Orléans
      • Paris, Frankreich, 75014
        • Service de Réanimation Médicale, Hôpital Cochin, APHP
      • Paris, Frankreich, 75020
        • Service de Réanimation et USC médico-chirurgicale, Hôpital Tenon, APHP
      • Poitiers, Frankreich, 86021
        • Service de Réanimation Médicale et Médecine Interne, CHU de Poitiers
      • Rennes, Frankreich, 35033
        • Service des Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, CHU de Rennes
      • Saint Malo, Frankreich, 35403
        • Service de Réanimation Polyvalente, CH de Saint Malo
      • Saint-Brieuc, Frankreich, 22000
        • Service de réanimation
      • Strasbourg, Frankreich, 67091
        • Service de Réanimation Médicale, Nouvel Hôpital Civil, CHU de Strasbourg
      • Strasbourg, Frankreich, 67098
        • Service de Réanimation Médicale, Hôpital de Hautepierre, CHU de Strasbourg

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Patienten, die dem Sozialversicherungssystem angeschlossen sind
  • Aufnahme auf eine Intensivstation (ICU) oder Zwischenstation, die an der Studie teilnimmt
  • Diagnose einer ambulant erworbenen Pneumonie (CAP), vorgeschlagen durch mindestens zwei der folgenden: Husten, eitriger Auswurf, Brustschmerzen und Dyspnoe
  • Fokale Abschattung/Infiltrat auf Thorax-Röntgen oder CT-Scan
  • Diagnose einer ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) innerhalb von 48 Stunden nach der Krankenhauseinweisung
  • Die Infusion des Studienmedikaments wurde nicht länger als 24 Stunden nach dem ersten Schweregradkriterium begonnen
  • Schweregrad definiert durch mindestens eines der Folgenden:

    • Pneumonia Severity Index (PSI) > 130 (Feinklasse V)
    • Patient mit künstlicher Beatmung (invasiv oder nicht) wegen akuter Ateminsuffizienz mit einem PEEP-Wert von mindestens 5 cm Wassertiefe
    • Mit High-Flow-Sauerstofftherapie behandelter Patient mit einem FiO2 von 50 % oder mehr und einem P/F-Verhältnis von weniger als 300
    • Patient mit Sauerstofftherapie mit partieller Rückatemmaske mit Reservoirbeutel, sofern der PaO2 kleiner ist als (vgl. Tisch):

Sauerstofffluss (l/min) 6 7 8 9 10 oder mehr PaO2 (mmHg) weniger als 180 210 240 270 300

  • Patient, der bereits mit Antibiotika behandelt wurde (mindestens eine Dosis seit Krankenhauseinweisung)
  • Einverständniserklärung, unterzeichnet vom Patienten, seinen Angehörigen oder Notfallverfahren

In der Untergruppe der Patienten, die mit COVID19 eingeschlossen sind:

  • Diagnose von COVID19 entweder als sicher (PCR) oder wahrscheinlich (evokative klinische und radiologische Merkmale UND epidemischer Kontext UND Fehlen anderer mikrobiologischer Dokumentation).
  • Beginn der Infusion des Studienmedikaments nicht länger als 24 Stunden nach dem ersten Schweregradkriterium; bei Verlegung aus einem anderen Krankenhaus verlängert sich diese Frist auf 48 Stunden
  • Patient, der die beste verfügbare Behandlung gemäß den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen erhält

Ausschlusskriterien:

  • Patient, der zum Zeitpunkt der Aufnahme mit Vasopressoren wegen septischem Schock behandelt wurde
  • Klinische Anamnese deutet auf Aspiration von Mageninhalt hin
  • Patient, der innerhalb von 14 Tagen vor der aktuellen Krankenhausaufnahme mit invasiver mechanischer Beatmung behandelt wurde
  • Patient, der bei der Aufnahme ins Krankenhaus länger als sieben Tage wegen einer Atemwegsinfektion mit Antibiotika behandelt wurde (außer wenn ein gegen dieses Antibiotikum resistenter Erreger isoliert wurde)
  • Geschichte der Mukoviszidose
  • Postobstruktive Pneumonie
  • Patienten, bei denen der PCR-Schnelltest positiv auf Grippe ist
  • Aktive Tuberkulose oder Pilzinfektion
  • Aktive Virushepatitis oder aktive Infektion mit Herpesviren
  • Myelosuppression
  • Entscheidung, die mechanische Beatmung oder die endotracheale Intubation abzulehnen
  • Überempfindlichkeit gegen Kortikosteroide
  • Patient, der aus irgendeinem Grund entzündungshemmende Kortikosteroide oder substitutives Hydrocortison benötigt
  • Patienten, die länger als 30 Tage mit mehr als 15 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) behandelt werden
  • Der Patient war bereits in eine andere Arzneimittelstudie mit Mortalität als Endpunkt aufgenommen. Wenn der Patient bereits an einer anderen therapeutischen Studie mit einem anderen Endpunkt teilnimmt, muss der Prüfarzt überprüfen, ob die Aufnahme in CAPE COD dies nicht beeinträchtigen kann.
  • Schwangere oder stillende Frau
  • Patient auf Rechtsschutz

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Verdreifachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Hydrocortison
Patienten in der Behandlungsgruppe erhalten intravenöses Hydrocortison (zusätzlich zur Standardbehandlung schwerer ambulant erworbener Pneumonie (CAP)
Hydrocortison wird doppelblind für 8 oder 14 volle Tage verabreicht. Der intravenöse Weg wird verwendet. Der Behandlungsverlauf umfasst 4 oder 7 Tage mit voller Dosis (200 mg/Tag als kontinuierliche Infusion), 2 oder 4 Tage mit halber Dosis (100 mg/Tag als kontinuierliche Infusion) und 2 oder 3 Tage mit ausschleichender Dosis (50 mg /Tag durch kontinuierliche Infusion). Die Dauer der Behandlung wird nach anfänglicher Besserung des Patienten gewählt.
Placebo-Komparator: Placebo
Patienten der Kontrollgruppe erhalten intravenös ein Placebo (zusätzlich zur Standardbehandlung schwerer ambulant erworbener Pneumonie (CAP))
Placebo wird doppelblind für 8 oder 14 volle Tage verabreicht. Der intravenöse Weg wird verwendet. Der Behandlungsverlauf umfasst 4 oder 7 Tage mit voller Dosis (200 mg/Tag als kontinuierliche Infusion), 2 oder 4 Tage mit halber Dosis (100 mg/Tag als kontinuierliche Infusion) und 2 oder 3 Tage mit ausschleichender Dosis (50 mg /Tag durch kontinuierliche Infusion). Die Dauer der Behandlung wird nach anfänglicher Besserung des Patienten gewählt.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Tag 28 verursacht die Sterblichkeit
Zeitfenster: am Tag 28
am Tag 28
Misserfolg an Tag 21
Zeitfenster: am Tag 21
Für die Untergruppe von Patienten, die in COVID19 eingeschlossen sind, ist Versagen definiert als Tod oder Bedarf an Atemunterstützung (mechanische Beatmung oder High-Flow-Sauerstofftherapie);
am Tag 21

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Bei Patienten, die bei Einschluss nicht-invasiv beatmet wurden, Anteil der Patienten, die eine endotracheale Intubation benötigen
Zeitfenster: Die Teilnehmer werden für die Dauer des Krankenhausaufenthalts von maximal 28 Tagen nachbeobachtet
Die Teilnehmer werden für die Dauer des Krankenhausaufenthalts von maximal 28 Tagen nachbeobachtet
Bei Patienten, die bei Einschluss nicht beatmet wurden, Anteil der Patienten, die eine nicht-invasive Beatmung benötigen
Zeitfenster: Die Teilnehmer werden für die Dauer des Krankenhausaufenthalts von maximal 28 Tagen nachbeobachtet
Die Teilnehmer werden für die Dauer des Krankenhausaufenthalts von maximal 28 Tagen nachbeobachtet
Bei Patienten, die bei Einschluss nicht beatmet wurden, Anteil der Patienten, die eine endotracheale Intubation benötigen
Zeitfenster: Die Teilnehmer werden für die Dauer des Krankenhausaufenthalts von maximal 28 Tagen nachbeobachtet
Die Teilnehmer werden für die Dauer des Krankenhausaufenthalts von maximal 28 Tagen nachbeobachtet
Tag 28 beatmungsfreie Tage
Zeitfenster: zwischen 0 und Tag 28
zwischen 0 und Tag 28
Anzahl der Patienten mit Vasopressor-Therapiebeginn von der Aufnahme bis zum 28. Tag
Zeitfenster: zwischen 0 und Tag 28
zwischen 0 und Tag 28
Tag 28 Vasopressor-freie Tage
Zeitfenster: zwischen 0 und Tag 28
zwischen 0 und Tag 28
Intensivstation und/oder Intermediate Care Unit LOS
Zeitfenster: Die Teilnehmer werden für die Dauer des Krankenhausaufenthalts von maximal 28 Tagen nachbeobachtet
Die Teilnehmer werden für die Dauer des Krankenhausaufenthalts von maximal 28 Tagen nachbeobachtet
Gesamtmortalität an Tag 90
Zeitfenster: am Tag 90
am Tag 90
SF-36-Gesundheitsumfrage am Tag 90
Zeitfenster: am Tag 90
am Tag 90
Biomarker: Procalcitonin zu Studienbeginn, Tag 3 und Tag 7
Zeitfenster: bei Aufnahme, Tag 3 und Tag 7
bei Aufnahme, Tag 3 und Tag 7
Biomarker: C-reaktives Protein zu Studienbeginn, Tag 3 und Tag 7
Zeitfenster: bei Aufnahme, Tag 3 und Tag 7
bei Aufnahme, Tag 3 und Tag 7
Biomarker: Plasmakonzentration entzündungsfördernder Zytokine (IL-6, IL-20, IL-22, IL-22BP, HBD2, TNF) zu Studienbeginn, Tag 3 und Tag 7
Zeitfenster: bei Aufnahme, Tag 3 und Tag 7
bei Aufnahme, Tag 3 und Tag 7
Das P/F-Verhältnis wird täglich vom Ausgangswert bis zum 7. Tag, am Ende der Behandlung, am Ende des Aufenthalts auf der Intensivstation und/oder am 28. Tag gemessen
Zeitfenster: täglich gemessen von Baseline bis Tag 7, am Ende der Behandlung, d. h. 14 Tage nach Behandlungsbeginn, am Ende des Aufenthalts auf der Intensivstation (für maximal 28 Tage) und/oder Tag 28
täglich gemessen von Baseline bis Tag 7, am Ende der Behandlung, d. h. 14 Tage nach Behandlungsbeginn, am Ende des Aufenthalts auf der Intensivstation (für maximal 28 Tage) und/oder Tag 28
Täglich berechnete SOFA vom Ausgangswert bis Tag 7, am Ende der Behandlung, am Ende des Aufenthalts auf der Intensivstation und/oder Tag 28
Zeitfenster: täglich berechnet vom Ausgangswert bis Tag 7, am Ende der Behandlung (d. h. 14 Tage nach Behandlungsbeginn), am Ende des Aufenthalts auf der Intensivstation (für maximal 28 Tage) und/oder Tag 28
täglich berechnet vom Ausgangswert bis Tag 7, am Ende der Behandlung (d. h. 14 Tage nach Behandlungsbeginn), am Ende des Aufenthalts auf der Intensivstation (für maximal 28 Tage) und/oder Tag 28
Anteil der Patienten, die während ihres Aufenthalts auf der Intensivstation eine Sekundärinfektion erleiden
Zeitfenster: Die Teilnehmer werden für die Dauer des Krankenhausaufenthalts von maximal 28 Tagen nachbeobachtet
Die Teilnehmer werden für die Dauer des Krankenhausaufenthalts von maximal 28 Tagen nachbeobachtet
Anteil der Patienten mit gastrointestinalen Blutungen während ihres Aufenthalts auf der Intensivstation
Zeitfenster: Die Teilnehmer werden für die Dauer des Krankenhausaufenthalts von maximal 28 Tagen nachbeobachtet
Die Teilnehmer werden für die Dauer des Krankenhausaufenthalts von maximal 28 Tagen nachbeobachtet
Tägliche Insulinmenge, die dem Patienten von Tag 1 bis Tag 7 verabreicht wird
Zeitfenster: Die Patienten werden von Tag 1 bis Tag 7 nachbeobachtet
Die Patienten werden von Tag 1 bis Tag 7 nachbeobachtet
Gewichtszunahme zu Studienbeginn und Tag 7
Zeitfenster: Die Patienten werden zu Studienbeginn und an Tag 7 nachbeobachtet
Die Patienten werden zu Studienbeginn und an Tag 7 nachbeobachtet

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Das P/F-Verhältnis wurde täglich von Tag 1 bis Tag 7, an Tag 14 und an Tag 21 und/oder am Ende des Aufenthalts auf der Intensivstation gemessen
Zeitfenster: von Tag 1 bis Tag 7, an Tag 14 und Tag 21 und/oder am Ende des Aufenthalts auf der Intensivstation
Untergruppe von Patienten, die mit COVID19 eingeschlossen sind
von Tag 1 bis Tag 7, an Tag 14 und Tag 21 und/oder am Ende des Aufenthalts auf der Intensivstation
Anteil der Patienten, die eine endotracheale Intubation benötigen
Zeitfenster: am Tag 21
Untergruppe von Patienten, die mit COVID19 eingeschlossen sind
am Tag 21
Anteil der Patienten, die während ihres Aufenthalts auf der Intensivstation eine Sekundärinfektion erleiden
Zeitfenster: Von der Grundlinie bis zum 21. Tag
Untergruppe von Patienten, die mit COVID19 eingeschlossen sind
Von der Grundlinie bis zum 21. Tag

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Ermittler

  • Hauptermittler: Pierre-François DEQUIN, MD-PhD, CHRU de Tours

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

28. Oktober 2015

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

19. Juli 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

28. August 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

31. Juli 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

4. August 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

7. August 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

10. Januar 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. Januar 2023

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Ambulant erworbene Pneumonie

Klinische Studien zur Hydrocortison

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