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Eine multizentrische Studie zu Riociguat bei Patienten mit Sichelzellanämie

17. Juli 2023 aktualisiert von: Mark Gladwin

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Riociguat bei Patienten mit Sichelzellanämie

Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase 2 mit dem Ziel, die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Riociguat im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Sichelzellenanämie (SCD) zu bewerten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese randomisierte Studie umfasst eine 12-wöchige Behandlung mit Riociguat-Tabletten oder Placebo-Tabletten und eine Nachbeobachtungszeit von 30 Tagen nach der Behandlung. Die Dosis wird alle zwei Wochen basierend auf dem systolischen Blutdruck (SBP) und dem bei diesem Besuch beurteilten Wohlbefinden angepasst. Während der doppelblinden Studienbehandlung werden alle zwei Wochen körperliche Untersuchungen, Vitalfunktionen, Bluttests und Fragebögen durchgeführt. Zu Beginn und am Ende der Behandlungsphase werden Echokardiogramm, Urintest, sechsminütige Gehstrecke und Fragebögen ausgewertet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

130

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Oakland, California, Vereinigte Staaten, 94609
        • UCSF Benioff Children's Hospital Oakland
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Vereinigte Staaten, 20060
        • Howard University
    • Florida
      • Miami, Florida, Vereinigte Staaten, 33136
        • University of Miami
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30329
        • Emory University School Of Medicine
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60612
        • University of Illinois, Chicago
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Vereinigte Staaten, 46202
        • Indiana University
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, Vereinigte Staaten, 70112
        • Tulane University
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21205
        • Johns Hopkins University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02118
        • Boston University Medical Center
    • New York
      • Bronx, New York, Vereinigte Staaten, 10467
        • Albert Einstein University/ Montefiore Medical Center
      • Brooklyn, New York, Vereinigte Staaten, 11225
        • New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27599-7305
        • UNC Comprehensive Sickle Cell Center
      • Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27710
        • Duke University
      • Greenville, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27834
        • East Carolina University
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
        • Ohio State University
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15233
        • UPMC Division of Hematology and Oncology
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Vereinigte Staaten, 29425
        • Medical University of South Carolina
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Vereinigte Staaten, 38163
        • University of Tennessee Health Science Center
    • Texas
      • Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75390
        • University of Texas Southwestern
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Vereinigte Staaten, 23298
        • Virginia Commonwealth University Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Sichelkrankheit (HbSS, HbSC, HbSbeta-Thalassämie, HbSD, HbSO-Arab, dokumentiert durch Hämoglobinelektrophorese oder HPLC-Fraktionierung)
  • Mindestens einer der folgenden Befunde: a. Systolischer Blutdruck ≥ 130 mm Hg bei mindestens zwei Gelegenheiten im Abstand von mindestens einem Tag (eine davon kann in der Anamnese liegen), b. Makroalbuminurie, manifestiert durch ein Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis > 300 mg/g, c. Trikuspidal-Regurgitationsgeschwindigkeit (TRV) > 2,9 m/s, gemessen durch Echokardiographie d. NT-proBNP-Spiegel ≥ 160 pg/ml e. Urinanalyseprotein 1 + oder höher.
  • Bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter (FRP) muss vor der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Frauen nach der Menopause (definiert als keine Menstruation seit mindestens einem Jahr oder nach einer Operation aufgrund einer bilateralen Oophorektomie) müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen.
  • Fortpflanzungsfähige Frauen müssen einer zuverlässigen Verhütung bei sexueller Aktivität zustimmen. Eine angemessene Empfängnisverhütung ist definiert als jede Kombination von mindestens zwei wirksamen Verhütungsmethoden, von denen mindestens eine eine physische Barriere darstellt (z. B. Kondome mit hormoneller Empfängnisverhütung oder Implantate oder kombinierte orale Kontrazeptiva, bestimmte Intrauterinpessare). Eine angemessene Empfängnisverhütung ist ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis einen Monat nach der letzten Riociguat-Dosis erforderlich.
  • Die Patienten müssen bereit sein, eine Blutprobe für die DNA-Analyse zur Verfügung zu stellen.

Ausschlusskriterien:

  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, definiert als Child Pugh C
  • Nierenerkrankung im Endstadium, die eine Dialyse erfordert
  • Patienten mit eGFR <30 ml/min/1,73 m, wobei die GFR basierend auf der CKD-epi-Gleichung geschätzt wird
  • Patienten, die Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer (PDE-5) (wie Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) und unspezifische PDE-Hemmer (wie Dipyridamol oder Theophyllin) oder Nitrate einnehmen
  • Patienten, die starke Cytochrom-P450- (CYP) und P-Glykoprotein-1-(P-gp)/BCRP-Inhibitoren wie systemische Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) einnehmen.
  • Patienten, die Johanniskraut einnehmen
  • Wenn Patienten vor der Aufnahme blutdrucksenkende Medikamente, Hydroxyharnstoff, L-Glutamin, Crizanlizumab oder Voxelotor einnehmen, werden sie ausgeschlossen, bis die Dosis für mindestens drei Monate stabil ist
  • Systolischer Blutdruck <95 mm Hg bei Screening-Besuch 1 oder 2 oder Woche 0 vor der Randomisierung
  • Aktuelle Anmeldung für eine neue Arzneimittelstudie. Patienten können 30 Tage nach Erhalt der letzten Dosis eines Prüfpräparats aufgenommen werden
  • Nachweis eines qualitativen Urin-Drogentests beim Screening auf Kokain, Phencyclidin (PCP), Heroin oder Amphetamine innerhalb von drei Monaten vor der Einschreibung
  • Patienten, bei denen kürzlich (in den letzten sechs Monaten) schwere Blutungen aus der Lunge aufgetreten sind oder bei denen eine bronchiale Arterienembolisation durchgeführt wurde.
  • Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien
  • Medizinische Störung, Erkrankung oder Vorgeschichte, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme oder zum Abschluss dieser Studie beeinträchtigen oder dazu führen würde, dass der Patient für die Aufnahme ungeeignet ist

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Placebo-Komparator: Placebo
Placebo-Arm
Arzneimittel: Placebo
Passendes Placebo zu Riociguat 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg und 2,5 mg dreimal täglich für 12 Wochen
Experimental: Riociguat
Behandlungsarm
Arzneimittel: Riociguat
Riociguat 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg und 2,5 mg dreimal täglich für 12 Wochen
Andere Namen:
  • Adempas

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtinzidenz behandlungsbedingter schwerer unerwünschter Ereignisse (SAE)
Zeitfenster: Ausgangswert bis 7 Tage nach Absetzen der Behandlung, bis zu 13 Wochen
Der primäre Endpunkt war der Anteil der Teilnehmer, bei denen mindestens ein behandlungsbedingtes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) auftrat, das als jedes Ereignis definiert wurde, das nach dem Basisbesuch (d. h. nach Beginn der Studienmedikation) auftrat und von einem benannten Ausschuss entschieden wurde Protokollermittler und externe Experten. SUE galten als behandlungsbedingt, wenn sie nach der ersten Dosis der Studienmedikation und bis zu 7 Tage nach Ende der Studienbehandlung begannen oder sich verschlimmerten.
Ausgangswert bis 7 Tage nach Absetzen der Behandlung, bis zu 13 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Häufigkeit von SUE aufgrund einer schmerzhaften Krise im Zusammenhang mit Sichelzellenanämie
Zeitfenster: Ausgangswert bis 7 Tage nach Absetzen der Behandlung, bis zu 13 Wochen
Der Anteil der Teilnehmer mit behandlungsbedingten SUE aufgrund von Sichelzellanämie-bedingten Krisen (gefäßverschließende Krisen)
Ausgangswert bis 7 Tage nach Absetzen der Behandlung, bis zu 13 Wochen
Gesamtinzidenzen behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (UE)
Zeitfenster: Ausgangswert bis Woche 12
Anteil der Teilnehmer, bei denen behandlungsbedingte Nebenwirkungen auftraten
Ausgangswert bis Woche 12
Häufigkeit von Sichelzellanämie-bedingten klinischen Komplikationen
Zeitfenster: Ausgangswert bis Woche 12
Inzidenz einer vasookklusiven Krise (VOC) zwischen Studienbeginn und Woche 12
Ausgangswert bis Woche 12
Schmerzintensität anhand des kurzen Schmerzinventars
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Wochen

Kurzform des Brief Pain Inventory (BPI) – die Punktzahl reicht von 0 (kein Schmerz) bis 10 (Schmerz so schlimm, wie Sie sich vorstellen können)

Mittelwert nach 12 Wochen, ermittelt mittels ANCOVA unter Anpassung an den Ausgangswert.
Ausgangswert: 12 Wochen
6 Gehminuten entfernt
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Wochen

Zur Beurteilung der funktionellen Trainingskapazität wurde eine 6-minütige Gehstrecke herangezogen

Mittelwert nach 12 Wochen, ermittelt mittels ANCOVA unter Anpassung an den Ausgangswert.
Ausgangswert: 12 Wochen
Veränderungen in der Dyspnoe-Borg-Skala
Zeitfenster: Ausgangswert, 12 Wochen

Mittlere Veränderung der Borg-Dyspnoe-Scores nach dem 6. MWT von Baseline bis 12 Wochen unter Verwendung eines linearen Regressionsmodells.

Der Dyspnoe-Borg-Score wurde verwendet, um den Schweregrad der Atemnot zu messen, den der Patient am Ende des 6MWD-Tests wahrnahm. Der Schweregrad wird auf einer 10-Punkte-Skala gemessen, wobei 0 = überhaupt nichts und 10 = maximaler Schweregrad der Atemnot ist.
Ausgangswert, 12 Wochen
Ermüdungs-Borg-Skala
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Wochen

Der Fatigue-Borg-Score wurde verwendet, um die Anstrengung des Teilnehmers am Ende des 6MWD-Tests einzustufen. Die Belastungsintensität wurde auf einer Skala von 0 (überhaupt nichts) bis 10 = maximale Belastungsschwere angegeben

Mittelwert nach 12 Wochen, ermittelt mittels ANCOVA unter Anpassung an den Ausgangswert.
Ausgangswert: 12 Wochen
Veränderungen des Blutdrucks als wichtigste Pharmakodynamik (MAP)
Zeitfenster: Ausgangswert: 2 Wochen, 4 Wochen, 6 Wochen, 8 Wochen, 10 Wochen, 12 Wochen
Mittlere Änderung des MAP zwischen Baseline und 12 Wochen, geschätzt mit einer Analyse mit wiederholten Messungen (Baseline, 2 Wochen, 4 Wochen, 6 Wochen, 8 Wochen, 10 Wochen, 12 Wochen) unter Verwendung eines linearen gemischten Modells.
Ausgangswert: 2 Wochen, 4 Wochen, 6 Wochen, 8 Wochen, 10 Wochen, 12 Wochen
Trikuspidal-Regurgitant-Geschwindigkeit (TRV) mittels nicht-invasiver Echokardiographie
Zeitfenster: Ausgangswert, 12 Wochen
Mittlerer TRV nach 12 Wochen, ermittelt mittels ANCOVA, angepasst an den Ausgangswert.
Ausgangswert, 12 Wochen
Endsystolisches Volumen mittels nicht-invasiver Echokardiographie
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Wochen
Mittleres endsystolisches Volumen (Doppeldecker) nach 12 Wochen, ermittelt anhand der ANCOVA unter Anpassung an den Ausgangswert.
Ausgangswert: 12 Wochen
Ejektionsfraktion (Doppeldecker) mittels nicht-invasiver Echokardiographie
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Wochen
Mittlere Ejektionsfraktion (Doppeldecker) nach 12 Wochen, bewertet mit ANCOVA unter Anpassung an den Ausgangswert.
Ausgangswert: 12 Wochen
Veränderungen im Plasma-NT-proBNP-Spiegel
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Wochen
Mittlere Änderung der Plasma-NT-proBNP-Spiegel vom Ausgangswert bis zur 12. Woche unter Verwendung eines linearen Regressionsmodells.
Ausgangswert: 12 Wochen
Veränderungen im Albumin/Kreatinin-Verhältnis
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Wochen
Die mittlere Veränderung des Albumin/Kreatinin-Verhältnisses (ACR) vom Ausgangswert bis zur 12. Woche unter Verwendung eines linearen Regressionsmodells.
Ausgangswert: 12 Wochen
Mikroalbuminurie
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Wochen
Wahrscheinlichkeitsverhältnis von Mikroalbuminurie pro Woche, geschätzt mit einer Analyse mit wiederholten Messungen (Basislinie, 12 Wochen) unter Verwendung eines verallgemeinerten linearen gemischten Modells ohne zufällige Steigung
Ausgangswert: 12 Wochen
Makroalbuminurie
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Wochen
Wahrscheinlichkeitsverhältnis pro Woche für Makroalbuminurie, geschätzt mit einer Analyse mit wiederholten Messungen (Basislinie, 12 Wochen) unter Verwendung eines verallgemeinerten linearen gemischten Modells ohne zufällige Steigung.
Ausgangswert: 12 Wochen
Veränderungen der glomerulären Filtrationsrate
Zeitfenster: Ausgangswert: 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen
Mittlere Änderung der GFR nach 12 Wochen, geschätzt mit einer Analyse mit wiederholten Messungen (Basislinie, 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen) unter Verwendung eines linearen gemischten Modells.
Ausgangswert: 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen
Stadium der chronischen Nierenerkrankung (CKD) – geringes Risiko im Vergleich zu mindestens mäßig erhöhtem Risiko
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Wochen
Odds Ratio (OR) pro Woche des CKD-Stadiums mit geringem Risiko im Vergleich zu mindestens mäßig erhöhtem Risiko (einschließlich mäßig erhöhtem CKD-Risiko, hoch erhöhtem CKD-Risiko und sehr hoch erhöhtem CKD-Risiko), geschätzt anhand einer Analyse mit wiederholten Messungen (Basislinie, 12 Wochen) unter Verwendung eines verallgemeinerten linearen gemischten Modells ohne zufällige Steigung
Ausgangswert: 12 Wochen
Veränderungen im Hämoglobin
Zeitfenster: Ausgangswert: 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen
Mittlere Änderung des Hämoglobins nach 12 Wochen, geschätzt mit einer Analyse mit wiederholten Messungen (Basislinie, 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen) unter Verwendung eines linearen gemischten Modells.
Ausgangswert: 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen
Veränderungen der Retikulozytenzahl
Zeitfenster: Ausgangswert: 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen
Mittlere Veränderung der Retikulozytenzahl bis 12 Wochen, geschätzt mit einer Analyse wiederholter Messungen (Basislinie, 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen) unter Verwendung eines linearen gemischten Modells.
Ausgangswert: 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen
Veränderungen in der Anzahl der weißen Blutkörperchen
Zeitfenster: Ausgangswert: 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen
Mittlere Veränderung der Anzahl weißer Blutkörperchen bis 12 Wochen, geschätzt mit einer Analyse wiederholter Messungen (Basislinie, 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen) unter Verwendung eines linearen gemischten Modells.
Ausgangswert: 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen
Veränderungen der Laktatdehydrogenase (LDH)
Zeitfenster: Ausgangswert: 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen
Mittlere Änderung der LDH nach 12 Wochen, geschätzt mit einer Analyse mit wiederholten Messungen (Basislinie, 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen) unter Verwendung eines linearen gemischten Modells.
Ausgangswert: 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen
Veränderungen im fetalen Hämoglobin
Zeitfenster: Ausgangswert: 12 Wochen
Mittlere Veränderung des fetalen Hämoglobins vom Ausgangswert bis zur 12. Woche unter Verwendung eines linearen gemischten Modells
Ausgangswert: 12 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Mark Gladwin

Ermittler

  • Hauptermittler: Mark Gladwin, MD, University of Pittsburgh

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

11. April 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

4. Mai 2022

Studienabschluss (Tatsächlich)

4. Mai 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. Dezember 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

14. Dezember 2015

Zuerst gepostet (Geschätzt)

17. Dezember 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

19. Juli 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

17. Juli 2023

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • PRO15110016

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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