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Denosumab zur Vorbeugung von Knochenkomplikationen nach einer Knochenmarktransplantation bei Kindern

4. September 2018 aktualisiert von: Pierre Teira, MD, St. Justine's Hospital

Phase-1-Studie mit Denosumab zur Prävention von Knochenkomplikationen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei Kindern

Kinder, die einer Knochenmarktransplantation (KMT) unterzogen wurden, erleiden eine Knochentoxizität. Diese Knochenschäden werden sowohl durch eine Abnahme der Knochenbildung als auch durch eine Zunahme der Knochenzerstörung nach einer KMT verursacht. Für Langzeitüberlebende sind Knochenkomplikationen Hauptdeterminanten für eine beeinträchtigte Lebensqualität. Derzeit gibt es keine Standardbehandlung, um diese Knochenverletzungen zu verhindern. Denosumab ist eine Behandlung, die bei Erwachsenen spezifisch die Knochenzerstörung für 4 bis 6 Monate blockiert. In dieser Studie wird untersucht, ob es sicher ist, Denosumab Kindern nach einer KMT zu verschreiben, um Knochenkomplikationen vorzubeugen.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Der Teilnehmer erhält innerhalb von 2 Wochen nach Bestätigung der Knochenmarktransplantation eine subkutane Dosis Denosumab. Die Behandlungsdosis wird zwischen den Teilnehmern eskaliert. Denosumab soll mehrere Monate (4 bis 6 Monate) wirken. Die biologische Aktivität von Denosumab wird durch die Messung eines Biomarkers für Knochenzerstörung namens CTX im Blut verfolgt. Dieser Biomarker soll nach der Denosumab-Infusion abnehmen, was die Blockade der Knochenzerstörung durch die Behandlung widerspiegelt. Die Knochendichte wird durch einen radiologischen Test namens DXA beurteilt, der ein Standardtest ist. Alle von der Studie vorgeschriebenen Blut- und Röntgenuntersuchungen werden gleichzeitig mit der Standardnachsorge nach der Knochenmarktransplantation durchgeführt. Daher müssen die Teilnehmer für den spezifischen Zweck der Studie keine zusätzlichen Besuche in der Ambulanz oder zusätzliche Blutpunktionen erhalten. Die Teilnehmer werden nach der Knochenmarktransplantation 36 Monate lang nachbeobachtet. Bei Auftreten einer Graft-versus-Host-Reaktion ist eine zweite Dosis Denosumab zulässig, gefolgt von weiteren Dosen alle 4 bis 6 Monate bis maximal 4 Dosen innerhalb von 24 Monaten nach der Knochenmarktransplantation.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Kanada
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Kanada, H3T1C5
        • St. Justine 's Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre bis 21 Jahre (ERWACHSENE, KIND)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter von 2 Jahren bis 21 Jahren
  • Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT) innerhalb von 1 Monat geplant.
  • Einverständniserklärung, unterzeichnet vom Teilnehmer über 18 Jahre oder von den Eltern oder seinem/ihrem Erziehungsberechtigten
  • Zahnuntersuchung durch einen Zahnarzt zum Ausschluss oder zur Behandlung latenter Zahninfektionen vor allo-HSZT

Ausschlusskriterien:

  • Verweigerung der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
  • Vorheriger Einschluss in eine andere therapeutische Studie mit einer Zeit, die von der letzten Dosis des Forschungsmedikaments bis zu Denosumab vergangen ist, kürzer als 7 Halbwertszeiten des Forschungsmedikaments
  • Osteopetrose
  • Behandlung mit Bisphosphonaten innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studie
  • Zahninfektion vor allo-HSCT nicht behandelt
  • Gebärfähige und stillende Frauen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: VERHÜTUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Denosumab
Phase 1, 3+3-Design mit interindividueller Dosiseskalation von 1 mg/kg/Dosis auf 2 mg/kg/Dosis und Möglichkeit einer Dosis-Deeskalation von 0,5 mg/kg/Dosis, eine Modifikation des 3+3-Designs implementiert, um das Erreichen der Blockade der Knochenresorption durch Denosumab zu berücksichtigen. CTX ist ein biologischer Marker der Knochenresorption. Vorausgesetzt, dass ein Abfall des CTX-Blutspiegels unter die untere Grenze (2,5. Perzentil) für Alter und Geschlecht oder unter 20 % des Spiegels vor der Behandlung beobachtet wird, besteht kein Grund, die Dosis weiter zu steigern. Dieses modifizierte 3+3-Design verhindert, dass Kinder Dosissteigerungen ausgesetzt werden, die im Hinblick auf die medizinischen und biologischen Ziele dieser Studie nicht erforderlich wären.
Arzneimittel: Denosumab

Denosumab, eine subkutane Infusion, gegeben innerhalb von 2 Wochen nach Transplantation, definiert als Neutrophile > 0,5 x 10(9)/l und Chimärismus ≥ 10 % des Ursprungs des Spenders.

Vor Beginn der Behandlung mit Denosumab müssen mehrere Voraussetzungen erfüllt sein: 1) Calcämie und Phosphatämie im Normalbereich, 2) ausreichende Calcium- und Vitamin-D-Zufuhr entsprechend dem Alter.

Biologische Aktivität von Denosumab, gemessen anhand des CTX-Blutspiegels, hält voraussichtlich 4 bis 6 Monate nach einer Infusion an.

Möglichkeit nachfolgender Infusionen mit der gleichen Dosierung alle 5 bis 6 Monate für Patienten, die weiterhin eine Kortikotherapie erhalten, vorausgesetzt, dass keine DLT aufgetreten ist und der CTX-Blutspiegel nach den vorherigen Infusionen von Denosumab unter den erforderlichen Schwellenwert gesunken ist

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Maximal tolerierbare Dosis (MTD)
Zeitfenster: MTD wird 6 Monate nach Aufnahme des letzten Patienten in die Studie endgültig festgelegt. Angesichts der erwarteten Zuwachsrate sollte der primäre Endpunkt innerhalb von 2 Jahren nach Eröffnung der Studie bestimmt werden.

Die MTD ist definiert als:

  • die maximale Dosis, bei der bei 0 bis 1 von 6 Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt und oberhalb der bei 2 oder mehr Patienten eine DLT auftritt.
  • oder die Dosis von Denosumab, die zur Blockierung der Knochenresorption für mindestens 4 Monate bei 6 aufeinanderfolgenden Patienten erforderlich ist, wenn keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet werden
MTD wird 6 Monate nach Aufnahme des letzten Patienten in die Studie endgültig festgelegt. Angesichts der erwarteten Zuwachsrate sollte der primäre Endpunkt innerhalb von 2 Jahren nach Eröffnung der Studie bestimmt werden.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Entwicklung des CTX-Spiegels (ein biologischer Marker für die Knochenresorption) im Blut
Zeitfenster: Dosierung vor Transplantation, vor Beginn Denosumab, dann monatlich bis 6 Monate, dann 12 Monate, 18 Monate, 24 und 36 Monate nach Beginn Denosumab
Dauer des CTX-Spiegels im Blut unter Denosumab-Behandlung unter der Untergrenze für Alter und Geschlecht oder weniger als 20 % des Werts vor Beginn des Konditionierungsregimes
Dosierung vor Transplantation, vor Beginn Denosumab, dann monatlich bis 6 Monate, dann 12 Monate, 18 Monate, 24 und 36 Monate nach Beginn Denosumab
Entwicklung des P1NP-Spiegels (ein biologischer Marker für die Knochensynthese) im Blut
Zeitfenster: Dosierung vor Transplantation und vor Beginn von Denosumab, dann monatlich bis 6 Monate, dann 9 Monate, 12 Monate, 18 Monate, 24 Monate und 36 Monate nach Beginn von Denosumab
P1NP-Spiegel im Blut zu jedem Zeitpunkt der Nachsorge
Dosierung vor Transplantation und vor Beginn von Denosumab, dann monatlich bis 6 Monate, dann 9 Monate, 12 Monate, 18 Monate, 24 Monate und 36 Monate nach Beginn von Denosumab
Osteonekrose (außer Kieferosteonekrose)
Zeitfenster: 1 Jahr, 2 Jahre und 3 Jahre nach der Knochenmarktransplantation
Kumulative Inzidenz von Osteonekrose basierend auf der klinischen Diagnose zu jedem Zeitpunkt der Nachsorge
1 Jahr, 2 Jahre und 3 Jahre nach der Knochenmarktransplantation
Fraktur
Zeitfenster: 1 Jahr, 2 Jahre und 3 Jahre nach der Knochenmarktransplantation
Kumulative Inzidenz von Frakturen basierend auf der klinischen Diagnose zu jedem Zeitpunkt der Nachsorge
1 Jahr, 2 Jahre und 3 Jahre nach der Knochenmarktransplantation
Knochenmineraldichte (BMD)
Zeitfenster: Vor der Knochenmarktransplantation, dann 6 Monate, 12 Monate, 24 Monate und 36 Monate nach Beginn der Behandlung mit Denosumab
Die BMD wird durch einen routinemäßigen radiologischen Test namens Dual-Energy-Röntgen (DXA) gemessen, der es ermöglicht, den Z-Score der BMD zu ermitteln
Vor der Knochenmarktransplantation, dann 6 Monate, 12 Monate, 24 Monate und 36 Monate nach Beginn der Behandlung mit Denosumab
Entwicklung der Wachstumshöhe gemäß den standardisierten Wachstumsdiagrammen der Weltgesundheitsorganisation für Kanada
Zeitfenster: Messung alle 6 Monate bis 24 Monate nach Eintritt in die Studie, dann jährlich bis 21 Jahre.

Die Entwicklung der Wuchshöhe wird beschrieben als:

  • Änderung des Perzentils zwischen dem Perzentil der Körpergröße vor der Transplantation und dem Perzentil der Körpergröße im Laufe der Zeit zu jedem Zeitpunkt der Nachsorge
  • Endhöhe am Ende des Wachstums oder bei der letzten Nachbeobachtung
Messung alle 6 Monate bis 24 Monate nach Eintritt in die Studie, dann jährlich bis 21 Jahre.
Dosisbegrenzende Toxizität (DLT)
Zeitfenster: Beurteilung jeden Monat bis 6 Monate nach der Knochenmarktransplantation. Für jede Dosisstufe wird die DLT 6 Monate nach der Knochenmarktransplantation des 3. in die Kohorte aufgenommenen Teilnehmers festgelegt.
Toxizitäten 3. bis 5. Grades stehen wahrscheinlich oder definitiv im Zusammenhang mit Denosumab, wenn die MTD erreicht wird, bevor eine Blockade der Knochenresorption beobachtet wird.
Beurteilung jeden Monat bis 6 Monate nach der Knochenmarktransplantation. Für jede Dosisstufe wird die DLT 6 Monate nach der Knochenmarktransplantation des 3. in die Kohorte aufgenommenen Teilnehmers festgelegt.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

St. Justine's Hospital

Ermittler

  • Hauptermittler: Pierre Teira, MD, St. Justine's Hospital

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Dezember 2016

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

4. September 2018

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

4. September 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

2. Februar 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

3. Februar 2016

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

9. Februar 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

6. September 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

4. September 2018

Zuletzt verifiziert

1. September 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • HSJ001

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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