Proaktives Management der endoperitonealen Ausbreitung bei Dickdarmkrebs (PROMENADE)

Darmkrebs ist eine der häufigsten Krebstodesursachen in Industrieländern. Trotz jüngster Fortschritte beim Verständnis der molekularen Pathogenese und Verbesserungen bei Diagnose und Behandlung treten weltweit jährlich mehr als 1,2 Millionen neue Fälle und 600.000 Todesfälle auf, und die Heilungsraten für Patienten mit metastasierter oder rezidivierender Erkrankung bleiben niedrig. Laut Berichten des National Cancer Institute ist Dickdarmkrebs eine gut behandelbare und oft heilbare Krankheit, wenn er auf den Darm beschränkt ist. Eine Operation ist die primäre Behandlung und führt zu einer Heilungsrate von etwa 50 % der Patienten; Rezidive nach einer Operation sind jedoch ein großes Problem und oft die letztendliche Todesursache. Bei Dickdarmkrebs ist ein lokoregionäres Rezidiv (lokales Rezidiv und metachrone peritoneale Ausbreitung) als Hauptort des Rezidivs weniger häufig (bis zu 10 % aller Rezidive) und tritt im Allgemeinen innerhalb von 3 Jahren nach der Resektion auf. Ein wichtiges Konzept ist die Entstehung von Lokalrezidiven und Peritonealmetastasen, die einen gemeinsamen natürlichen Verlauf haben. Spezifische Merkmale des Primärtumors wie Größe und Tiefe der Darmwandinvasion (pT3-pT4), die eine spezifische klinische Entwicklung (Obstruktion, Perforation mit Exfoliation von Krebszellen) bestimmen, sind für ein endoperitoneales Wiederauftreten verantwortlich. Zytoreduktive Chirurgie (CRS), definiert als Entfernung makroskopischer abdominaler und peritonealer Erkrankungen in Kombination mit hyperthermischer perioperativer Chemotherapie (HIPEC), ist die Behandlung, die als Behandlungsstandard für ausgewählte Patienten mit mittelgroßen bis kleinvolumigen Peritonealmetastasen als Folge von Darmkrebs gilt. Dennoch ist die Behandlung von lokoregionären Rezidiven und Peritonealmetastasen bei Dickdarmkrebs enttäuschend, erstens weil nur 30% der Patienten chirurgisch behandelt werden können und zweitens aufgrund dieser 30% nur 15-30% 5 Jahre überleben, so dass nur 10% der Patienten eine Chance haben geheilt werden. Darüber hinaus ist die wirtschaftliche Belastung durch die Behandlung von metastasiertem Darmkrebs beträchtlich, einschließlich der damit verbundenen häufigen unerwünschten Ereignisse, die die Nutzung von Gesundheitsressourcen erhöhen, und der Erwägung der Hinzufügung biologischer Arzneimittel zur Standardbehandlung. Eine Bewertung von CRS in Kombination mit HIPEC für peritoneale Metastasen kolorektalen Ursprungs im Zeitalter der wertorientierten Medizin zeigte im Vergleich zu modernen Chemotherapieschemata zusätzliche Kosten von 44.217 US-Dollar pro eingespartem Lebensjahr, was Investitionen in die Prävention noch attraktiver macht. Obwohl das Screening auf Darmkrebs bei Patienten mit durchschnittlichem Risiko mittels Koloskopie mit einem erheblich reduzierten Diagnoserisiko bei neu auftretenden primären Tumoren im Spätstadium verbunden war, wird das Screening auf Darmkrebs nach wie vor zu wenig genutzt. Bei der Analyse der kürzlich veröffentlichten chirurgischen Serien hat die Mehrheit (ca. 70%) der Patienten mit der Diagnose Dickdarmkrebs, die mit kurativer Absicht operiert werden, einen pT3-4-Tumor, was genau die Hochrisikoklasse von Patienten für Lokalrezidive und Peritonealrezidive darstellt Metastasen. In diesem Szenario scheint die wirksamste Strategie zur Bekämpfung des endoperitonealen Rezidivs die Prävention zu sein. Zwei frühere Studien, die in unserer Institution durchgeführt wurden, untersuchten, wie ein proaktives Management von Peritonealmetastasen bei Dickdarmkrebspatienten mit hohem Risiko für ein Peritonealrezidiv gemäß der Tiefe der Darmwandinvasion und spezifischen histopathologischen Merkmalen (pT3, pT4 jeder N, M0, muzinös oder Siegel Ringzellpathologie) das Ergebnis beeinflussen. Eine Gruppe von 25 Patienten, für die die Einschlusskriterien durch intraoperative pathologische Beurteilung verifiziert wurden, wurde einer „proaktiven“ Behandlung unterzogen, die zusätzlich zur standardmäßigen chirurgischen Behandlung eine größere Omentektomie, Appendektomie, Exerese des Leberrundbandes und postoperativ umfasste -Frauen in den Wechseljahren, eine bilaterale Ovarektomie. Am Ende der Operation wurde bei diesen Patienten eine HIPEC mit Oxaliplatin und gleichzeitiger iv Infusion von 5-Fluorouracil (FU) + Leucovorin (LV) durchgeführt. Kurz- und Langzeitergebnisse zeigten, dass im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (50 Fälle) ähnlicher Patienten, die in derselben Einrichtung nur mit Standardbehandlung behandelt wurden, diese Patientengruppe eine statistisch signifikant verringerte Inzidenz von Peritonealrezidiven aufwies (4 vs. 28 % ) und eine Erhöhung der Gesamtüberlebensraten und der krankheitsfreien Überlebensraten. Diese Ergebnisse sollten offensichtlich durch größere kontrollierte Studien validiert werden, und dies ist das Ziel des PROMENADE-Protokolls, um zu überprüfen, ob die bei kolorektalen Peritonealmetastasen angewandten Behandlungskriterien (Chirurgie kombiniert mit HIPEC) ein Mittel zur tertiären Prävention von endoperitonealen Rezidiven bei hochgradig Darmkrebs riskieren. Für eine groß angelegte Studie wurden jedoch einfachere Anwendungskriterien benötigt. Aus diesem Grund wurde die histologische Typisierung bisher nicht als Einschlusskriterium angesehen und wird nur ein sekundäres Ergebnismaß darstellen. Darüber hinaus wird das Protokoll unter Berücksichtigung anderer Erfahrungen ein bildgebendes Verfahren (MDCT) zur präoperativen Auswahl von Hochrisiko-T3- (>/= 5 mm Tumorinvasion jenseits der Muscularis propria) und T4-Darmkrebs kombiniert bei Patienten mit Verdacht auf eine systemische Erkrankung verwenden nach MDCT mit funktioneller Positronen-Emissions-Tomographie (PET), wodurch die Notwendigkeit einer intraoperativen Schnellschnitt-pathologischen Beurteilung vermieden wird. Die Ergebnisse dieser Studie werden hoffentlich die therapeutische Begründung bestätigen, die die mikroskopische lokale Aussaat zum Hauptgrund für endoperitoneale Rezidive macht. Es wird auch wichtig sein zu überprüfen, ob, wie in unserer Pilotstudie gezeigt, eine bessere lokoregionäre Kontrolle der Krankheit zu einem besseren Langzeitüberleben führt.