Gestione proattiva della diffusione endoperitoneale nel cancro del colon (PROMENADE)

Il cancro del colon-retto è una delle principali cause di morte per cancro nei paesi sviluppati. Nonostante i recenti progressi nella comprensione della patogenesi molecolare e i miglioramenti nella diagnosi e nel trattamento, più di 1,2 milioni di nuovi casi e 600.000 decessi si verificano ogni anno in tutto il mondo e i tassi di guarigione rimangono bassi per i pazienti con malattia metastatica o ricorrente. Secondo i rapporti del National Cancer Institute, il cancro del colon è una malattia altamente curabile e spesso curabile se confinata all'intestino. La chirurgia è il trattamento primario e si traduce in un tasso di guarigione di circa il 50% dei pazienti; tuttavia, la recidiva dopo l'intervento chirurgico è un grave problema ed è spesso la causa ultima della morte. Nel cancro del colon la recidiva locoregionale (recidiva locale e diffusione peritoneale metacrona), come principale sede di recidiva, è meno comune (fino al 10% di tutte le recidive) e generalmente si verifica entro 3 anni dalla resezione. Un concetto importante è l'origine delle recidive locali e delle metastasi peritoneali che hanno una storia naturale comune. Caratteristiche specifiche del tumore primitivo come la dimensione e la profondità dell'invasione della parete intestinale (pT3-pT4), che determinano una specifica evoluzione clinica (ostruzione, perforazione con esfoliazione delle cellule tumorali) sono responsabili della recidiva endoperitoneale. La chirurgia citoriduttiva (CRS) definita come rimozione della malattia macroscopica addominale e peritoneale combinata con la chemioterapia perioperatoria ipertermica (HIPEC) è il trattamento considerato standard di cura per pazienti selezionati con metastasi peritoneali di volume moderato o piccolo secondarie al cancro del colon-retto. Tuttavia il trattamento delle recidive locoregionali e delle metastasi peritoneali nel cancro del colon sono deludenti in primo luogo perché solo il 30% dei pazienti può essere trattato chirurgicamente e in secondo luogo a causa di questo 30% solo il 15-30% sopravvive a 5 anni, lasciando solo il 10% dei pazienti con una possibilità di essere guarito. Inoltre, l'onere economico del trattamento del carcinoma colorettale metastatico è considerevole, compresi i comuni eventi avversi associati che aumentano l'utilizzo delle risorse sanitarie e considerando l'aggiunta di farmaci biologici al trattamento standard. Una valutazione della CRS combinata con l'HIPEC per le metastasi peritoneali di origine colorettale nell'era della medicina basata sul valore, ha mostrato un costo incrementale rispetto ai moderni regimi chemioterapici di 44.217 US$ per anno di vita salvato, rendendo l'investimento nella prevenzione ancora più allettante. Nonostante lo screening per il cancro del colon-retto nei pazienti a rischio medio mediante colonscopia fosse associato a un rischio sostanzialmente ridotto di diagnosi con tumori primari in stadio avanzato di nuova insorgenza, lo screening del cancro del colon-retto rimane sottoutilizzato. Analizzando le recenti casistiche chirurgiche pubblicate, la maggioranza (circa il 70%) dei pazienti con diagnosi di tumore del colon operati con intento curativo presenta un tumore pT3-4, che è esattamente la classe di pazienti ad alto rischio per recidiva locale e peritoneale metastasi. In questo scenario la strategia più efficace per contrastare le recidive endoperitoneali sembra la prevenzione. Due precedenti studi condotti presso la nostra istituzione hanno indagato come una gestione proattiva delle metastasi peritoneali in pazienti con carcinoma del colon considerati ad alto rischio di recidiva peritoneale in base alla profondità dell'invasione della parete intestinale e a specifiche caratteristiche istopatologiche (pT3, pT4 qualsiasi N, M0, mucinoso o con sigillo patologia delle cellule anulari) influenzano l'esito. Un gruppo di 25 pazienti per i quali erano stati verificati i criteri di inclusione mediante valutazione patologica intraoperatoria, è stato sottoposto ad un trattamento “proattivo” che prevedeva oltre al trattamento chirurgico standard, omentectomia maggiore, appendicectomia, exeresi del legamento rotondo del fegato e, in post -donne in menopausa, ovariectomia bilaterale. Al termine dell'intervento, in questi pazienti è stato eseguito un HIPEC con oxaliplatino e contemporanea infusione ev di 5-fluorouracile (FU) + leucovorin (LV). I risultati a breve e lungo termine hanno mostrato che, rispetto a un gruppo di controllo (50 casi) di pazienti simili trattati solo con trattamento standard nella stessa istituzione, questo gruppo di pazienti presentava una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza di recidiva peritoneale (4 vs. 28% ) e un aumento dei tassi di sopravvivenza globale e libera da malattia. Questi risultati dovrebbero ovviamente essere convalidati da studi controllati più ampi, ed è questo lo scopo del protocollo PROMENADE, per verificare se i criteri di trattamento applicati nelle metastasi peritoneali colorettali (chirurgia combinata con HIPEC) possano rappresentare un mezzo di prevenzione terziaria delle recidive endoperitoneali in pazienti ad alta rischio cancro al colon. Tuttavia, per uno studio su larga scala erano necessari criteri di applicazione più semplici. Per questo motivo la tipizzazione istologica non è stata ancora considerata un criterio di inclusione e rappresenterà solo una misura di esito secondaria. Inoltre, considerando anche altre esperienze, il protocollo utilizzerà una tecnica di imaging (MDCT) per la selezione preoperatoria di tumori del colon T3 (>/= 5 mm di invasione tumorale oltre la muscolare propria) e T4 ad alto rischio, combinati in pazienti con sospetta malattia sistemica dopo MDCT con tomografia funzionale a emissione di positroni (PET), evitando la necessità di una valutazione patologica delle sezioni congelate intraoperatoria. Si spera che i risultati di questo studio confermino il razionale terapeutico che fa del seeding locale microscopico la causa principale della recidiva endoperitoneale. Sarà anche importante verificare se, come dimostrato nel nostro studio pilota, un migliore controllo loco-regionale della malattia porterà a una migliore sopravvivenza a lungo termine.