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Ein systembiologischer Ansatz zur Malaria-Immunität

3. Juni 2021 aktualisiert von: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Ein systembiologischer Ansatz zur Malaria-Immunität: Repetitive Controlled Human Malaria Infection (CHMI) Study in Malaria-naiven Erwachsenen unter Verwendung des NF54-Stammes Plasmodium Falciparum (Pf)

Dies ist eine Phase-I-Studie, die den Erwerb der Immunität gegen Pf-Malaria im Verlauf von 5 aufeinanderfolgenden kontrollierten menschlichen Malariainfektionen (CHMI) über 2-4 Jahre bei 10 gesunden erwachsenen Teilnehmern bewertet. 10 Probanden werden zunächst mit 5 nicht infizierten Moskitos (Mock) herausgefordert, gefolgt von 5 Herausforderungen mit 5 Mücken, die mit arzneimittelempfindlichen P. falciparum-Parasiten (Stamm NF54) 2, 8, 14–20, 20–32 und 32–36 infiziert sind Monate später. Für die letzten vier infektiösen CMHIs werden sechs zusätzliche immunologische Malaria-naive Probanden aufgenommen und als Infektiositätskontrollen herausgefordert. Wenn es innerhalb der ursprünglichen 10-Personen-Kohorte zu Abbrüchen kommt und zwei oder mehr CHMI übrig bleiben, werden Ersatz-Freiwillige rekrutiert, um sich sukzessive CHMI mit der Kerngruppe zu unterziehen. Alle Freiwilligen (wiederholte CHMI-Probanden und Infektiositätskontrollen) werden im Rahmen eines stationären Aufenthalts (oder ambulanter täglicher Nachsorge) untersucht, um eine Pf-Malariainfektion zu diagnostizieren und mit Coartem(R) (Artemether/Lumefantrin) oder Malarone(R) zu behandeln ( Atovaquon/Proguanil). Die tägliche Beobachtung erfolgt von den Studientagen 9 bis 19 oder bis die dreitägige direkt beobachtete Therapie der P. falciparum-Infektion abgeschlossen ist und zwei negative Abstriche, die durch ein Zeitintervall von > 12 Stunden getrennt sind, dokumentiert wurden. Ein dritter negativer Abstrich > 12 Stunden nach den vorherigen zwei täglichen Abstrichen wird dokumentiert, um die Heilung der Malaria zu bestätigen. Im Rahmen von CHMI Nr. 5 aufgenommene Infektiositätskontrollen werden basierend auf gleichzeitigen us-qPCR-Ergebnissen behandelt. Die wiederholten CHMI-Probanden werden an den Tagen 1, 3, 5 und 7 nach der Provokation zusätzlichen ambulanten Besuchen unterzogen, um Blutproben zur Überwachung der Entwicklung der Immunität zu entnehmen. Die Studie wird voraussichtlich 48 Monate dauern und etwa 34 gesunde männliche und weibliche Probanden (10 aktive Studienprobanden und 18 naive Kontrollpersonen zur Bestätigung der Pf-Infektiosität während der 2. bis 5. CHMI-Herausforderung) im Alter von 18 bis einschließlich 50 Jahren umfassen größere Baltimore-Gemeinde. Das primäre Ziel dieser Studie ist die Feststellung, ob sich nach wiederholter CHMI eine schützende Immunität gegen eine Parasiteninfektion entwickelt.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine Phase-I-Studie, die den Erwerb der Immunität gegen Pf-Malaria im Verlauf von 5 aufeinanderfolgenden kontrollierten menschlichen Malariainfektionen (CHMI) über 2-4 Jahre bei 10 gesunden erwachsenen Teilnehmern bewertet. 10 Probanden werden zunächst mit 5 nicht infizierten Moskitos (Mock) herausgefordert, gefolgt von 5 Herausforderungen mit 5 Mücken, die mit arzneimittelempfindlichen P. falciparum-Parasiten (Stamm NF54) 2, 8, 14–20, 20–32 und 32–36 infiziert sind Monate später. Für die letzten vier infektiösen CMHIs werden sechs zusätzliche immunologische Malaria-naive Probanden aufgenommen und als Infektiositätskontrollen herausgefordert. Wenn es innerhalb der ursprünglichen 10-Personen-Kohorte zu Abbrüchen kommt und zwei oder mehr CHMI übrig bleiben, werden Ersatz-Freiwillige rekrutiert, um sich sukzessive CHMI mit der Kerngruppe zu unterziehen. Alle Freiwilligen (wiederholte CHMI-Probanden und Infektiositätskontrollen) werden im Rahmen eines stationären Aufenthalts (oder ambulanter täglicher Nachsorge) untersucht, um eine Pf-Malariainfektion zu diagnostizieren und mit Coartem(R) (Artemether/Lumefantrin) oder Malarone(R) zu behandeln ( Atovaquon/Proguanil). Die tägliche Beobachtung erfolgt von den Studientagen 9 bis 19 oder bis die dreitägige direkt beobachtete Therapie der P. falciparum-Infektion abgeschlossen ist und zwei negative Abstriche, die durch ein Zeitintervall von > 12 Stunden getrennt sind, dokumentiert wurden. Ein dritter negativer Abstrich > 12 Stunden nach den vorherigen zwei täglichen Abstrichen wird dokumentiert, um die Heilung der Malaria zu bestätigen. Im Rahmen von CHMI Nr. 5 aufgenommene Infektiositätskontrollen werden basierend auf gleichzeitigen us-qPCR-Ergebnissen behandelt. Die wiederholten CHMI-Probanden werden an den Tagen 1, 3, 5 und 7 nach der Provokation zusätzlichen ambulanten Besuchen unterzogen, um Blutproben zur Überwachung der Entwicklung der Immunität zu entnehmen. Die Studie wird voraussichtlich 48 Monate dauern und etwa 34 gesunde männliche und weibliche Probanden (10 aktive Studienprobanden und 18 naive Kontrollpersonen zur Bestätigung der Pf-Infektiosität während der 2. bis 5. CHMI-Herausforderung) im Alter von 18 bis einschließlich 50 Jahren umfassen größere Baltimore-Gemeinde. Das primäre Ziel dieser Studie ist die Feststellung, ob sich nach wiederholter CHMI eine schützende Immunität gegen eine Parasiteninfektion entwickelt. Die sekundären Ziele sind: 1) Bestimmung, ob klinische Zeichen und Symptome von Malaria nach wiederholter CHMI in Intensität und Dauer abnehmen, 2) Verfolgung der Produktion von Antikörpern, die mit P. falciparum-Sporozoiten und Parasiten im Blutstadium reagieren.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

27

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21201-1509
        • University of Maryland School of Medicine - Center for Vaccine Development - Baltimore

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 50 Jahre (ERWACHSENE)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Männlich oder nicht schwangere/nicht stillende Frau im Alter zwischen 18 und 50 Jahren, einschließlich.
  2. Fähigkeit und Bereitschaft, für die Dauer der Studie teilzunehmen.
  3. In der Lage, einen Identitätsnachweis zur Zufriedenheit des Studienarztes vorzulegen, der den Registrierungsprozess abschließt.
  4. In der Lage und bereit, das Einwilligungsverfahren abzuschließen.
  5. Bereit, Blut für die Probenlagerung zu spenden, die für zukünftige Forschungszwecke verwendet werden soll (Hinweis: Die Verweigerung der zukünftigen Verwendung ist ausgeschlossen).
  6. Bereit, nach P. falciparum CHMI 3 Jahre lang auf Blutspenden an Blutbanken zu verzichten.
  7. Verpflichtet sich, während der gesamten Studienteilnahme nicht in ein Malaria-Endemiegebiet zu reisen.

  8. Körperliche Untersuchung und Laborergebnisse ohne klinisch signifikante Befunde und einem Body-Mass-Index (BMI) = / < 35.

    Laborkriterien innerhalb von 56 Tagen vor der Einschreibung:

  9. Hämoglobin = / >11,2 g/dL für Frauen; = / > 12,6 g/dl für Männer.
  10. Thrombozytenzahl im institutionellen Normalbereich.
  11. Alanin-Aminotransferase (ALT) = / < Obergrenze des Normalwerts.
  12. Serumkreatinin = / < Obergrenze des Normalwerts.

  13. Negativ für HIV- und Hepatitis B/C-Infektion.

    Laborkriterium jederzeit vor der Einschreibung dokumentiert:

  14. Negativer Sichelzellen-Suchtest.

    Frauenspezifische Kriterien:

  15. Negativer Beta-HCG-Schwangerschaftstest (Serum) am Tag des Screenings oder Urin-Schwangerschaftstest zu späteren Zeitpunkten für Frauen im gebärfähigen Alter.
  16. Frauen im gebärfähigen Alter (mit Ausnahme von Frauen in einer gleichgeschlechtlichen Beziehung) müssen zustimmen, wirksame Mittel zur Empfängnisverhütung anzuwenden.* *(z.B. orale oder implantierte Kontrazeptiva, Spirale, Kondom für die Frau, Diaphragma mit Spermizid, Portiokappe, Abstinenz, Verwendung eines Kondoms durch den Sexualpartner oder unfruchtbaren Sexualpartner). Frauen mit einer Vorgeschichte von Amenorrhoe (> 1 Jahr Dauer) oder chirurgischer oder chemischer Sterilisation (z. Eileiterunterbindung, Hysterektomie usw.) muss eine schriftliche Dokumentation der Unfruchtbarkeit von einem Gesundheitsdienstleister vorlegen.

Ausschlusskriterien:

  1. Frauen, die stillen oder planen, während des für den Abschluss der Studie erforderlichen Zeitintervalls schwanger zu werden.
  2. Erhalt eines Malaria-Impfstoffs in einer früheren klinischen Studie.
  3. Jede Vorgeschichte einer Malariainfektion.
  4. Nachweis eines erhöhten Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen; definiert als > 10 % Fünf-Jahres-Risiko nach der Nicht-Labormethode.
  5. Aktuelle Anwendung der systemischen immunsuppressiven Pharmakotherapie.
  6. Vorgeschichte einer Splenektomie, Sichelzellkrankheit oder Sichelzellanämie.
  7. Bekannte anaphylaktische Reaktion auf Mückenstiche in der Vorgeschichte; oder bekannte Allergie gegen Artemether, Lumefantrin oder Atovaquon oder Proguanil oder einen anderen Bestandteil des Produkts.
  8. Teilnahme an einer Studie mit Prüfimpfstoff oder -medikament innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung oder erwartet, Impfstoff oder Medikament während der 2-Monatsperiode nach der Herausforderung zu erhalten.
  9. Verwendung oder geplante Verwendung eines Medikaments mit Anti-Malaria-Aktivität, das mit der Provokation zusammenfallen würde.
  10. Voraussichtliche Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie Arzneimittelreaktionen mit Atovaquon-Proguanil (Malarone(R)) verursachen, wie Cimetidin, Metoclopramid, Antazida und Kaolin.
  11. Plant eine Operation (wahlweise oder anderweitig) zwischen der Einschreibung und 4 Wochen (28 Tage) nach einer der Herausforderungen.
  12. Erhalten eines zugelassenen Impfstoffs innerhalb von 1 Monat vor der Aufnahme in diese Studie oder erwartet, einen während der 28-tägigen Zeit nach der Herausforderung zu erhalten.
  13. Vorgeschichte psychiatrischer Störungen oder Verhaltenstendenzen (einschließlich aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch), die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls erschweren würden.* *Medizinische und psychiatrische Erkrankungen, definiert als Persönlichkeitsstörungen, Angststörungen oder Schizophrenie oder sozialer Zustand, berufliche Gründe oder andere Verantwortlichkeiten, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Kontraindikation für die Teilnahme am Protokoll darstellen oder die Fähigkeit eines Freiwilligen beeinträchtigen, eine informierte Zustimmung zu geben oder zu den Protokollplan einhalten.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: ANDERE
  • Zuteilung: NON_RANDOMIZED
  • Interventionsmodell: PARALLEL
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
ACTIVE_COMPARATOR: Kontrollkohorte 1
Immunologische Malaria-naive Probanden werden CHMI Nr. 2 mit 5 NF54 P. falciparum-infizierten Mücken in den Monaten 8-9 unterzogen. n=6.
Biologisch: NF54 P. falciparum Malaria-Herausforderung
Aseptisch aufgezogene weibliche A. stephensi-Mücken, infiziert mit aseptisch aufgezogenen P. falciparum-Parasiten des NF54-Stammes.
ACTIVE_COMPARATOR: Kontrollkohorte 2
Immunologische Malaria-naive Probanden werden 6–12 Monate nach CHMI Nr. 2 einem CHMI Nr. 3 mit 5 NF54 P. falciparum-infizierten Mücken unterzogen. n=6.
Biologisch: NF54 P. falciparum Malaria-Herausforderung
Aseptisch aufgezogene weibliche A. stephensi-Mücken, infiziert mit aseptisch aufgezogenen P. falciparum-Parasiten des NF54-Stammes.
ACTIVE_COMPARATOR: Kontrollkohorte 3
Immunologische Malaria-naive Probanden werden einem CHMI Nr. 4 mit 5 NF54 P. falciparum-infizierten Mücken 6-12 Monate nach CHMI Nr. 3 unterzogen. n=6.
Biologisch: NF54 P. falciparum Malaria-Herausforderung
Aseptisch aufgezogene weibliche A. stephensi-Mücken, infiziert mit aseptisch aufgezogenen P. falciparum-Parasiten des NF54-Stammes.
ACTIVE_COMPARATOR: Kontrollkohorte 4
Immunologische Malaria-naive Probanden werden 6–12 Monate nach CHMI Nr. 4 einem CHMI Nr. 5 mit 5 mit NF54 P. falciparum infizierten Mücken unterzogen. n=6.
Biologisch: NF54 P. falciparum Malaria-Herausforderung
Aseptisch aufgezogene weibliche A. stephensi-Mücken, infiziert mit aseptisch aufgezogenen P. falciparum-Parasiten des NF54-Stammes.
EXPERIMENTAL: CHMI wiederholen
Die Probanden werden zunächst mit 5 nicht infizierten Moskitos (Mock) herausgefordert, gefolgt von 5 Herausforderungen (CHMI Nr. 1–5) mit 5 mit NF54 P. falciparum infizierten Mücken 2, 8, 14–20 und 20–32 und 32–36 Monate später. n = 10.
Biologisch: NF54 P. falciparum Malaria-Herausforderung
Aseptisch aufgezogene weibliche A. stephensi-Mücken, infiziert mit aseptisch aufgezogenen P. falciparum-Parasiten des NF54-Stammes.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Probanden, die positiv auf Parasiten getestet wurden
Zeitfenster: Studientag 6 bis Studientag 29
Gemessen mit quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) in Echtzeit
Studientag 6 bis Studientag 29
Prozentsatz der Probanden mit positivem Malaria-Abstrich
Zeitfenster: Studientag 9 bis Studientag 29
Für Infektiositätskontrollen, die in das infektiöse CHMI Nr. 5 aufgenommen wurden, stützt sich der Malarianachweis auf die ultrasensitive quantitative Polymerase-Kettenreaktion (us-qPCR), um die Sicherheit zu gewährleisten, während dieser Teil der Studie ambulant durchgeführt wird
Studientag 9 bis Studientag 29
Quantifizierung der Parasiteninfektion
Zeitfenster: Studientag 6 bis Studientag 29
Gemessen mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) in Echtzeit während des Überwachungszeitraums nach infiziertem CHMI.
Studientag 6 bis Studientag 29

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Antikörperreaktivität gegen Circumsporozoite-Protein (CSP)
Zeitfenster: Bis Studientag 21
Gemessen mit Plasma, das während des Überwachungszeitraums gewonnen wurde. Die Antikörperreaktivität ist definiert als die optische Dichte bei 410 nM einer 1/300-Verdünnung der Plasmaprobe des Freiwilligen minus der optischen Dichte bei 410 nM einer 1/300-Verdünnung der Grundlinienprobe des Freiwilligen.
Bis Studientag 21
Antikörperreaktivität gegen Glutamat-reiches Protein (GLURP)
Zeitfenster: Bis Studientag 21
Gemessen mit Plasma, das während des Überwachungszeitraums gewonnen wurde. Die Antikörperreaktivität ist definiert als die optische Dichte bei 410 nM einer 1/300-Verdünnung der Plasmaprobe des Freiwilligen minus der optischen Dichte bei 410 nM einer 1/300-Verdünnung der Grundlinienprobe des Freiwilligen.
Bis Studientag 21
Antikörperreaktivität gegen Plasmodium Falciparum Antigen im Leber- und Erythrozytenstadium
Zeitfenster: Bis Studientag 21
Gemessen mit Plasma, das während des Überwachungszeitraums gewonnen wurde. Die Antikörperreaktivität ist definiert als die optische Dichte bei 410 nM einer 1/300-Verdünnung der Plasmaprobe des Freiwilligen minus der optischen Dichte bei 410 nM einer 1/300-Verdünnung der Grundlinienprobe des Freiwilligen.
Bis Studientag 21
Antikörperreaktivität gegen das präerythrozytäre Antigen von Plasmodium Falciparum
Zeitfenster: Bis Studientag 21
Gemessen mit Plasma, das während des Überwachungszeitraums gewonnen wurde. Die Antikörperreaktivität ist definiert als die optische Dichte bei 410 nM einer 1/300-Verdünnung der Plasmaprobe des Freiwilligen minus der optischen Dichte bei 410 nM einer 1/300-Verdünnung der Grundlinienprobe des Freiwilligen.
Bis Studientag 21
Prozentsatz der Probanden, die Anzeichen und Symptome zeigen, die auf Malaria zurückzuführen sind
Zeitfenster: Studientag 6 bis Studientag 29
B. Unwohlsein, Schüttelfrost/Rigor, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Arthralgie, Bauchschmerzen, Myalgie und Kopfschmerzen
Studientag 6 bis Studientag 29
Prozentsatz der Probanden mit Fieber, das auf Malaria zurückzuführen ist
Zeitfenster: Studientag 6 bis Studientag 29
Fieber definiert als > 38 Grad Celsius
Studientag 6 bis Studientag 29

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

7. Juni 2017

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

19. Juli 2019

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

19. Juli 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. Dezember 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. Januar 2017

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

9. Januar 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

8. Juni 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

3. Juni 2021

Zuletzt verifiziert

27. Mai 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 15-0058

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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