Validierung eines kostengünstigeren AneUploidie-Screens (VALUE)

Das Women & Infants Hospital of Rhode Island (WIH) wird als Studienzentrum und Laborstandort dienen. Registrierungsstellen sichern die lokale IRB-Zulassung, identifizieren, stimmen zu und registrieren schwangere Frauen, versenden Plasmaproben an das WIH und sammeln Ergebnisinformationen. Geeignete Patienten stammen aus einer von zwei Gruppen:

• Die Gruppe „hohes Risiko“ (HR) – 250 Frauen, die diagnostische Tests erwägen, fast alle nach einem positiven Screening-Test auf zellfreie (cf)DNA. Mindestens ein Fall von Down-Syndrom sollte für jeweils drei eingeschriebene Frauen nachgewiesen werden, zusätzlich zu einem gelegentlichen Fall von T18 oder T13.
• Die „Niedrigrisiko“-Gruppe (LR) – 2.400 Frauen mit herkömmlichem cfDNA-Screening als primärem Screening-Test (d. h. kein Serum-/Ultraschalltest), die die allgemeine Schwangerschaftspopulation repräsentieren. Ihr Gruppenrisiko für das Down-Syndrom sollte etwa 1:500 betragen. Diese Gruppe sollte nicht mehr als 20 % Frauen im Alter von 35 Jahren und älter umfassen. (Frauen, deren herkömmliches cfDNA-Screening positiv ist, wären dann für eine zweite Aufnahme in die „Hochrisiko“-Gruppe geeignet).

Beide Gruppen von Frauen werden gebeten, drei volle 10-ml-Streck-Röhrchen mit Blut (mindestens zwei Röhrchen) bereitzustellen, der Freigabe begrenzter klinischer Informationen zuzustimmen, eine unterschriebene Zustimmung (einschließlich für das FDA-Personal zur Überprüfung der Aufzeichnungen) und die Zustimmung zur Überprüfung durch das Personal der Registrierungsstelle zu erteilen die erforderlichen Informationen aus den Untersuchungsunterlagen für Neugeborene/Kleinkinder melden, falls erforderlich. Identifizierbare Patientendaten werden an den Registrierungsstellen aufbewahrt und nicht an das Labor oder Studienzentrum weitergegeben. Proben- und Ergebnisinformationen werden nur durch einen eindeutigen Studiencode identifiziert. Einzelne cfDNA-Testergebnisse werden nicht an die Registrierungsseiten, Anbieter oder registrierten Frauen zurückgesendet. Die Registrierungsstellen erhalten nach Abschluss der Studie eine Zusammenfassung der Ergebnisse.

Registrierungsstellen werden wahrscheinlich entweder HR- oder LR-Frauen einschreiben, obwohl einige Sites möglicherweise beide einschreiben können. In beiden Einrichtungen werden genetische Berater, Ärzte, Forschungsassistenten oder anderes medizinisches Personal zur Verfügung stehen, um Frauen zu identifizieren, zu informieren, zuzustimmen und einzuschreiben sowie Proben zu sammeln und zu versenden und Informationen zum Schwangerschaftsausgang zu erhalten. Mitarbeiter, die für die Teilnahme an der VALUE-Studie vorgesehen sind, sind qualifiziert, berechtigte Frauen über die Vor- und Nachteile der Studie aufzuklären und eine Einverständniserklärung nach Aufklärung einzuholen/zu dokumentieren (die an diesem Standort verbleibt). Das Studienzentrum kann gegebenenfalls eine Einwilligungsbestätigung verlangen. Die Ergebnisse für HR-Frauen, die sich für diagnostische Tests entscheiden, sind die Ergebnisse des Karyotyps; Bei diesen ablehnenden diagnostischen Tests werden Neugeborenen-/Säuglingsinformationen erhoben (häufig ein Neugeborenen-Karyotyp). In der LR-Population wird ein negatives cfDNA-Testergebnis als Ausschluss einer gemeinsamen autosomalen Trisomie akzeptiert, da das Restrisiko sehr gering wäre (< 1:20.000 bis < 1:50.000). Für LR-Frauen mit einem positiven cfDNA-Test würden die Ergebnisse diagnostischer Tests angefordert. Wenn keine diagnostischen Testergebnisse verfügbar sind, ist zur Bestätigung eine Überprüfung der Neugeborenenuntersuchung/des Karyotyps erforderlich. Alle widersprüchlichen Ergebnisse zwischen den klinischen Tests und den Ergebnissen der VALUE-Studie (falsch positiv/falsch negativ) würden ebenfalls eine Lösung erfordern, die eine Überprüfung der Neugeborenen-/Säuglingsakten beinhalten kann.

Die VALUE-Studie beabsichtigt, etwa 2.400 LR-Frauen über bis zu 8 LR-Registrierungsstellen, die mit allgemein riskanten Geburtshilfepraktiken in Verbindung stehen, aufzunehmen. Das Ziel von 2.400 soll: 1) eine einigermaßen sichere Schätzung einer erwarteten niedrigen Rate falsch positiver Ergebnisse (z. B. 0,2 %) liefern und 2) ausreichende Zahlen liefern, um die Testplattform über einen Zeitraum von 12 Monaten zu nutzen. Das Ziel von 2.400 ist groß genug, um beide Ziele zu erreichen, und ist etwas mehr als die größte Anzahl von euploiden Proben, die in einer der ursprünglichen NGS HR cfDNA-Validierungsstudien (2011-2012) getestet wurden. Die Anzahl der in dieser LR-Gruppe festgestellten Trisomien sollte weniger als 10 betragen. Bei geschätzten 2 % (48) dieser LR-Frauen wird der cfDNA-Test fehlgeschlagen/kein Anruf.

Probenbehandlung:

Plasmaproben können frisch getestet oder gelagert und getestet werden, sobald das Testsystem validiert wurde. Ergebnisinformationen werden erst von den Registrierungsstellen erfasst, wenn die Proben getestet wurden, wodurch eine Verblindung des Labors für die Ergebnisse sichergestellt wird.

Zeitfenster:

Die Identifizierung der Registrierungsstellen und die Sicherstellung der Genehmigung des Investigational Review Board (IRB) wird drei Monate dauern. Der Aufbau und die Qualifizierung des Prüflabors sowie die studienspezifische Softwareentwicklung werden voraussichtlich vier bis sechs Monate in Anspruch nehmen. Die aktive Einschreibung ist für 12 Monate geplant. Die Absicht besteht darin, die Mehrheit der Proben frisch zu analysieren, um die Untersuchung der langfristigen Assay-Variabilität zu ermöglichen. Die Nachsorge wird zum größten Teil innerhalb von zwei Monaten nach dem letzten Test abgeschlossen sein (mit Ausnahme des kleinen Anteils der Frauen, die positiv getestet wurden, aber keinen diagnostischen Test hatten). Bei diesen werden die Ergebnisse zum Zeitpunkt der Lieferung bestätigt.