LIBERTY 2: Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von Relugolix bei Frauen mit starken Menstruationsblutungen im Zusammenhang mit Uterusmyomen

EXPERIMENTAL: Relugolix plus E2/NETA (Gruppe A)

Relugolix zusammen mit E2/NETA über 24 Wochen verabreicht.

Arzneimittel: Relugolix

Relugolix (40 mg) Tablette wird einmal täglich oral verabreicht.

Andere Namen:

• TAK-385
• MVT-601

Arzneimittel: Estradiol/Norethindronacetat

E2 (1,0 mg)/NETA (0,5 mg) koformulierte Kapsel, die einmal täglich oral verabreicht wird.

Andere Namen:

• E2/NETA
• niedrig dosiertes hormonelles Add-Back

EXPERIMENTAL: Relugolix plus verzögertes E2/NETA (Gruppe B)

Relugolix zusammen mit E2/NETA-Placebo für 12 Wochen verabreicht, gefolgt von Relugolix zusammen mit E2/NETA für 12 Wochen.

Arzneimittel: Relugolix

Relugolix (40 mg) Tablette wird einmal täglich oral verabreicht.

Andere Namen:

• TAK-385
• MVT-601

Arzneimittel: Estradiol/Norethindronacetat

E2 (1,0 mg)/NETA (0,5 mg) koformulierte Kapsel, die einmal täglich oral verabreicht wird.

Andere Namen:

• E2/NETA
• niedrig dosiertes hormonelles Add-Back

Arzneimittel: Estradiol/Norethindronacetat-Placebo

E2 (0 mg)/NETA (0 mg) Placebo-Kapsel, die einmal täglich oral verabreicht wird und in Größe, Form, Farbe und Geruch der Kapsel mit E2/NETA entspricht.

Andere Namen:

• E2/NETA-Placebo

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo (Gruppe C)

Relugolix-Placebo zusammen mit E2/NETA-Placebo über 24 Wochen verabreicht.

Arzneimittel: Relugolix-Placebo

Relugolix (0 mg) Placebo-Tablette, die einmal täglich oral verabreicht wird und in Größe, Form, Farbe und Geruch der Relugolix-Tablette entspricht.

Arzneimittel: Estradiol/Norethindronacetat-Placebo

E2 (0 mg)/NETA (0 mg) Placebo-Kapsel, die einmal täglich oral verabreicht wird und in Größe, Form, Farbe und Geruch der Kapsel mit E2/NETA entspricht.

Andere Namen:

• E2/NETA-Placebo

Prozentsatz der Teilnehmerinnen, die mit Relugolix Plus E2/NETA ein Volumen des menstruellen Blutverlusts (MBL) von < 80 ml und eine Verringerung des MBL-Volumens um ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert erreichten

Ein Responder war ein Teilnehmer, der in den letzten 35 Tagen der Behandlung (bis Woche 24) ein MBL-Volumen von < 80 ml und eine Verringerung des MBL-Volumens um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert aufwies. Alle zurückgegebenen weiblichen Produkte, die bei jedem klinischen Besuch gesammelt wurden, wurden mit der alkalischen Hämatinmethode analysiert, um das MBL-Volumen zu erhalten. Das MBL-Volumen wurde über das Entnahmeintervall von Woche 24/vorzeitigem Abbruch des femininen Produkts gemessen (bis zu 35 Tage vor der letzten Behandlungsdosis). Der Prozentsatz der Teilnehmer, die Responder waren, wird angezeigt.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten primären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Prozentsatz der Teilnehmer mit einem Hämoglobinwert von ≤ 10,5 g/dL zu Studienbeginn, die in Woche 24 einen Anstieg von > 2 g/dL gegenüber dem Studienbeginn erreichten

Den Teilnehmern wurden Blutproben für Hämoglobinmessungen entnommen. Die Prozentsätze basieren auf der Anzahl der Teilnehmer mit einem Hämoglobinwert von ≤ 10,5 Gramm (g)/Deziliter (dL) zu Studienbeginn und wurden in Woche 24 gemeldet.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher wird nur relugolix plus E2/NETA mit Placebo-Armen vorgestellt.

Prozentsatz der Teilnehmer, bei denen bis Woche 24 vasomotorische Symptome auftreten

Ein unerwünschtes Ereignis wurde als ungünstiges oder unbeabsichtigtes Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptom oder Krankheit (neu oder verschlimmert) definiert, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob es sich um ein Arzneimittel handelt oder nicht. Die bevorzugten Begriffe Hyperhidrose, Hitzegefühl, Hitzewallungen, Nachtschweiß und Flush wurden kombiniert, um vasomotorische Symptome zu beschreiben. Teilnehmer mit mehreren Veranstaltungen zu einem bestimmten Wunschtermin wurden nur einmal pro Wunschtermin gezählt.

Ausgewiesene Prozentsätze basierend auf der Gesamtzahl der Teilnehmer in jeder Behandlungsgruppe.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Anhaltende Amenorrhoe-Rate (keine oder vernachlässigbare Blutung)

Anhaltende Amenorrhoe ist definiert als die Zeit der Teilnehmer, um bis zum Datum der letzten Studienmedikation eine Amenorrhoe zu erreichen und aufrechtzuerhalten.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Zeit bis zum Erreichen einer anhaltenden Amenorrhoe (keine oder vernachlässigbare Blutung)

Anhaltender Amenorrhoe-Status, bestimmt basierend auf der Zeit bis zum Erreichen und Aufrechterhalten des Amenorrhoe-Status.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Zeit bis zum Erreichen einer Amenorrhoe (keine oder vernachlässigbare Blutung)

Die Zeit bis zur Amenorrhoe wurde als die Wochen vom Datum der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zum Beginn der Amenorrhoe definiert.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Anzahl der Teilnehmer mit einem Hämoglobinwert von ≤ 10,5 g/dl zu Studienbeginn und einem Anstieg von > 2 g/dl in Woche 24

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Anzahl der Teilnehmer mit einem Hämoglobinanstieg von ≥ 1 g/dL von der Baseline bis Woche 24 unter den Teilnehmern mit einer Untergrenze des Normalwerts

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Anzahl der Responder mit einem Anstieg von mindestens 20 Punkten gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 im UFS-QoL Revised Activities Scale Score

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 bei der Interferenz von Uterusmyomen mit körperlichen Aktivitäten basierend auf UFS-QoL-Frage 11

Die transformierte Punktzahl reicht von 0 bis 100, basierend auf der Likert-Skala (keine Zeit, wenig Zeit, einige Zeit, meistens und die ganze Zeit). Eine niedrigere Punktzahl zeigt eine minimale Symptomschwere an und eine höhere Punktzahl zeigt eine maximale Symptomschwere an. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert weist auf eine Verbesserung hin.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung der Interferenz von Uterusmyomen mit sozialen Aktivitäten gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 basierend auf UFS-QoL-Frage 20

Die transformierte Punktzahl reicht von 0 bis 100, basierend auf der Likert-Skala (keine Zeit, wenig Zeit, einige Zeit, meistens und die ganze Zeit). Eine niedrigere Punktzahl zeigt eine minimale Symptomschwere an und eine höhere Punktzahl zeigt eine maximale Symptomschwere an. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert weist auf eine Verbesserung hin.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 bei Verlegenheit aufgrund von Uterusmyomen, basierend auf UFS-QoL-Frage 29

Die transformierte Punktzahl reicht von 0 bis 100, basierend auf der Likert-Skala (keine Zeit, wenig Zeit, einige Zeit, meistens und die ganze Zeit). Eine niedrigere Punktzahl zeigt eine minimale Symptomschwere an und eine höhere Punktzahl zeigt eine maximale Symptomschwere an. Eine negative Veränderung gegenüber dem Ausgangswert weist auf eine Verbesserung hin.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 im Menorrhagia Impact Questionnaire Score für körperliche Aktivitäten

Die Menorrhagie-Auswirkung wurde anhand einer 5-Punkte-Reaktionsskala bewertet, um das Ausmaß der Verbesserung von der Baseline bis Woche 24 zu bewerten. Antwortskala: Überhaupt nicht, 2. Etwas, 3. Mäßig, 4. Ziemlich und 5. Sehr.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 in der Punktzahl des Menorrhagie-Fragebogens für soziale Aktivitäten

Die Menorrhagie-Auswirkung wurde anhand einer 5-Punkte-Reaktionsskala bewertet, um das Ausmaß der Verbesserung von der Baseline bis Woche 24 zu beurteilen. Antwortskala: Überhaupt nicht, 2. Etwas, 3. Mäßig, 4. Ziemlich und 5. Sehr.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Anzahl der Teilnehmerinnen, die in den letzten 35 Tagen der Behandlung einen maximalen NRS-Score ≤ 1 für Schmerzen im Zusammenhang mit Uterusmyomen erreichten, die in den 35 Tagen vor der Randomisierung maximale Schmerzwerte ≥ 4 hatten

Uterusmyom-assoziierte Schmerzen wurden durch eine Schmerz-NRS bewertet. Der Schmerz-NRS ist eine validierte, selbstberichtete Einzelpunktmessung, bei der die Befragten gebeten werden, ihre Schmerzen auf einer 11-Punkte-Skala wie folgt einzustufen: 0 (keine Schmerzen), 1 bis 3 (leichte Schmerzen), 4 bis 6 ( mäßiger Schmerz) und 7 bis 10 (starker Schmerz).

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Anzahl der Teilnehmer mit einer Verringerung des NRS-Scores um ≥ 30 % vom Ausgangswert bis zu den letzten 35 Behandlungstagen, die zu Studienbeginn maximale Schmerzwerte ≥ 4 hatten

Uterusmyom-assoziierte Schmerzen wurden durch eine Schmerz-NRS bewertet. Der Schmerz-NRS ist eine validierte, selbstberichtete Einzelpunktmessung, bei der die Befragten gebeten werden, ihre Schmerzen auf einer 11-Punkte-Skala wie folgt einzustufen: 0 (keine Schmerzen), 1 bis 3 (leichte Schmerzen), 4 bis 6 ( mäßiger Schmerz) und 7 bis 10 (starker Schmerz).

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung der luteinisierenden Serumkonzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung der follikelstimulierenden Serumkonzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung der E2-Serumkonzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung der Progesteron-Serumkonzentration gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Prozentsatz der Teilnehmer mit Amenorrhoe in den letzten 35 Behandlungstagen

Amenorrhö wurde definiert als Erfüllung von 1 der folgenden Kriterien bei 2 aufeinanderfolgenden Besuchen:

• Kein weibliches Produkt zurückgegeben wegen gemeldeter Amenorrhoe;
• Aufgrund von Berichten über Schmierblutungen/vernachlässigbare Blutungen in Verbindung mit elektronischen Tagebuchdaten (e-Diary), die auf seltene nicht zyklische Blutungen/Schmierblutungen hindeuten, wurde kein Produkt für Frauen zurückgegeben;
• Produktkollektion für Frauen mit einem vernachlässigbaren beobachteten MBL-Volumen in Verbindung mit e-Diary-Daten, die auf seltene nicht-zyklische Blutungen/Schmierblutungen hindeuten.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Prozentuale Veränderung des MBL-Volumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24

Das MBL-Volumen wurde unter Verwendung der alkalischen Hämatinmethode gemessen. Der Mittelwert der kleinsten Quadrate (LS) für den Unterschiedstest ist Relugolix plus E2/NETA minus Placebo, basierend auf einem Modell mit gemischten Effekten, wobei Behandlung, Besuch, Region, Baseline-MBL und Behandlung-durch-Besuch-Interaktion als feste Effekte eingeschlossen sind.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Prozentsatz der Teilnehmer mit einer maximalen Punktzahl auf der numerischen Bewertungsskala (NRS) ≤ 1 für mit Uterusmyomen verbundene Schmerzen in den letzten 35 Behandlungstagen

Uterusmyom-assoziierte Schmerzen wurden anhand einer numerischen Schmerzbewertungsskala (NRS) bewertet. Der Schmerz-NRS ist eine validierte, selbstberichtete Einzelpunktmessung, bei der die Befragten gebeten werden, ihre Schmerzen auf einer 11-Punkte-Skala wie folgt einzustufen: 0 (keine Schmerzen), 1 bis 3 (leichte Schmerzen), 4 bis 6 ( mäßiger Schmerz) und 7 bis 10 (starker Schmerz).

Die Teilnehmer wurden gebeten, in einem elektronischen Tagebuch die schlimmsten Schmerzen im Zusammenhang mit ihren Uterusmyomen zu dokumentieren, die sie während der letzten 24 Stunden jeden Tag bis zum Ende der Verabreichung des Studienmedikaments erlebt haben. Analysiert wurden auswertbare Teilnehmer, die als Teilnehmer mit einem maximalen NRS-Score von ≥ 4 zu Studienbeginn und mindestens 28 Tagen (80 % der letzten 35 Behandlungstage) Schmerzscores im e-Diary aufgezeichnet wurden.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Prozentuale Veränderung des Volumens der primären Uterusmyome gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24

Das Volumen des primären Uterusmyoms wurde durch transvaginalen oder transabdominalen Ultraschall gemessen.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Prozentuale Veränderung des Uterusvolumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24

Das Volumen der Gebärmutter wurde durch transvaginalen oder transabdominalen Ultraschall gemessen.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 des UFS-QoL-Scores auf der Skala für Blutungen und Beckenbeschwerden, gemessen anhand des UFS-QoL (Q1, Q2, Q5)

Die Uterine Myom Symptom and Health-Related Quality of Life (UFS-QoL) Bleeding and Pelvic Discomfort (BPD) Scale wurde von der UFS-QoL Symptoms Scale abgeleitet. Die Skala besteht aus den folgenden 3 Symptomen in der Nähe von Uterusmyomen: Starke Blutungen während Ihrer Menstruation (Frage [Q] 1), Blutgerinnsel während Ihrer Menstruation (Q2) und Spannungs- oder Druckgefühl im Beckenbereich (Q5) wurden die Rohwerte in einen normalisierten Wert umgewandelt: Transformierter Wert = [(Tatsächlicher Rohwert – niedrigstmöglicher Rohwert)/(Möglicher Bereich des Rohwerts)]*100 Der transformierte Wert reicht von 0 bis 100, basierend auf der Likert-Skala (keine Zeit, ein wenig Zeit, einige Zeit, die meiste Zeit und die ganze Zeit). Eine niedrigere Punktzahl zeigt eine minimale Symptomschwere an und eine höhere Punktzahl zeigt eine Symptomschwere an.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme

Prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule (L1 bis L4) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12, wie von DXA bewertet

Die Knochenmineraldichte (BMD) wurde durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA) an der Lendenwirbelsäule (L1, L2, L3 und L4) zu Studienbeginn und in Woche 12 bestimmt. Die Scans wurden vom zentralen Radiologielabor gemäß der Bildgebungsrichtlinie ausgelesen. Dasselbe DXA-Gerät wurde im lokalen Bildgebungszentrum an jedem Standort verwendet und für alle Bilder, die für einen einzelnen Teilnehmer beschafft wurden, im selben Scanmodus betrieben. Alle Bilder wurden zur zentralen Lesung eingereicht. Das zentrale Radiologielabor sammelte und bewertete alle DXA-Scans auf Akzeptanz und maß die BMD. Die LS-Mittelwerte basierten auf einem Modell mit gemischten Effekten, bei dem Besuch, Region, MBL-Volumen zu Studienbeginn, Alter zu Studienbeginn, Body-Mass-Index zu Studienbeginn, BMD zu Studienbeginn, ethnische Zugehörigkeit und Wechselwirkungen zwischen Behandlung und Besuch als feste Effekte eingeschlossen waren.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 der Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule (L1 bis L4), der gesamten Hüfte und dem Oberschenkelhals, wie durch DXA bewertet

Die BMD wurde durch DXA an der Lendenwirbelsäule (L1, L2, L3 und L4), der gesamten Hüfte und dem Schenkelhals (gleiches Bein aller Teilnehmer) zu Studienbeginn und in Woche 24 bewertet. Die Scans wurden vom zentralen Radiologielabor gemäß der Bildgebungsrichtlinie ausgelesen. Dasselbe DXA-Gerät wurde im lokalen Bildgebungszentrum an jedem Standort verwendet und für alle Bilder, die für einen einzelnen Teilnehmer beschafft wurden, im selben Scanmodus betrieben. Alle Bilder wurden zur zentralen Lesung eingereicht. Das zentrale Radiologielabor sammelte und bewertete alle DXA-Scans auf Akzeptanz und maß die BMD. Die LS-Mittelwerte basierten auf einem Modell mit gemischten Effekten, bei dem Besuch, Region, MBL-Volumen zu Studienbeginn, Alter zu Studienbeginn, Body-Mass-Index zu Studienbeginn, BMD zu Studienbeginn, ethnische Zugehörigkeit und Wechselwirkungen zwischen Behandlung und Besuch als feste Effekte eingeschlossen waren. Für Relugolix plus E2/NETA Lendenwirbelsäule (L1 bis L4), Anzahl (n)=95.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher nur rel

Prozentsatz der Teilnehmer, bei denen bis Woche 12 vasomotorische Symptome auftreten

Ein unerwünschtes Ereignis wurde als ungünstiges oder unbeabsichtigtes Zeichen (einschließlich eines anormalen Laborbefunds), Symptom oder Krankheit (neu oder verschlimmert) definiert, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob es sich um ein Arzneimittel handelt oder nicht. Die bevorzugten Begriffe Hyperhidrose, Hitzegefühl, Hitzewallungen, Nachtschweiß und Flush wurden kombiniert, um vasomotorische Symptome zu beschreiben. Teilnehmer mit mehreren Veranstaltungen zu einem bestimmten Wunschtermin wurden nur einmal pro Wunschtermin gezählt. Berichtetes Konfidenzintervall (KI) basierend auf exaktem binomialem 95 %-KI (Clopper-Pearson). Gemäß dem Ziel der Studie verglich die Sekundäranalyse Relugolix plus E2/NETA mit Relugolix plus verzögertem E2/NETA in Woche 12 und wird nachstehend dargestellt.

Vordosierung der Talkonzentrationen von Relugolix und NET in der Relugolix plus E2/NETA-Gruppe in Woche 24

Blutproben zur Bestimmung der Relugolix- und NET-Plasmakonzentrationen wurden vor der Verabreichung in Woche 24 entnommen. Die Relugolix- und NET-Plasmakonzentrationen wurden mit validierten bioanalytischen Methoden bestimmt.

Konzentrationen unterhalb der Bestimmungsgrenze (BQL) wurden für die Analyse zusammenfassender Statistiken auf 0 gesetzt. Gemäß dem Ziel der Studie wird nur Relugolix plus E2/NETA-Konzentration präsentiert.

Vordosierte Talkonzentrationen von E2 in der Relugolix plus E2/NETA-Gruppe in Woche 24

Blutproben zur Bestimmung der Relugolix- und NET-Plasmakonzentrationen wurden vor der Verabreichung in Woche 24 entnommen. Die Relugolix- und NET-Plasmakonzentrationen wurden mit validierten bioanalytischen Methoden bestimmt.

Konzentrationen unterhalb der Bestimmungsgrenze (BQL) wurden für die Analyse zusammenfassender Statistiken auf 0 gesetzt. Gemäß dem Ziel der Studie wird nur Relugolix plus E2/NETA-Konzentration präsentiert.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 der Prädosiskonzentrationen von E2 in der Relugolix plus E2/NETA-Gruppe

Blutproben zur Bestimmung der E2-Serumkonzentrationen wurden vor der Verabreichung in Woche 24 entnommen. Die Relugolix- und NET-Plasmakonzentrationen wurden mit validierten bioanalytischen Methoden bestimmt.

Konzentrationen unterhalb der Bestimmungsgrenze (BQL) wurden für die Analyse zusammenfassender Statistiken auf 0 gesetzt. Gemäß dem Ziel der Studie wird nur Relugolix plus E2/NETA-Konzentration präsentiert.

Zeit bis zur MBL-Antwort

Definiert als die Zeit bis zum Erreichen eines MBL-Volumens von < 80 ml und einer Verringerung des MBL-Volumens um ≥ 50 % gegenüber dem MBL-Ausgangsvolumen, gemessen mit der alkalischen Hämatinmethode.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Prozentuale Veränderung des Hämoglobins gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 für Frauen mit einer Hämoglobinkonzentration von ≤ 10,5 g/dL bei Ausgangswert

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 im Score der UFS-QoL-Symptomschwere-Skala

Die transformierte Punktzahl reicht von 0 bis 100, basierend auf der Likert-Skala (keine Zeit, ein wenig Zeit, einige Zeit, die meiste Zeit und die ganze Zeit). Eine niedrigere Punktzahl zeigt eine minimale Symptomschwere an und eine höhere Punktzahl zeigt eine maximale Symptomschwere an. Eine negative Änderung gegenüber dem Ausgangswert weist auf eine Verbesserung hin.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 im Score der UFS-QoL-Aktivitätsskala

Die transformierte Punktzahl reicht von 0 bis 100, basierend auf der Likert-Skala (keine Zeit, wenig Zeit, einige Zeit, meistens und immer). Höhere Werte weisen auf eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität hin (hoher Wert = gut).

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 im UFS-QoL Revised Activities Scale Score

Die transformierte Punktzahl reicht von 0 bis 100 basierend auf der Likert-Skala (keine Zeit, wenig Zeit, einige Zeit, meistens und immer). Höhere Werte weisen auf eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität hin (hoher Wert = gut). LS-Mittelwerte und p-Wert für den Unterschiedstest waren Relugolix plus E2/NETA minus Placebo, basierend auf einem Modell mit gemischten Effekten, wobei Behandlung, Besuch, Region, Baseline-MBL und Behandlung-durch-Besuch-Interaktion als feste Effekte eingeschlossen waren.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung des UFS-QoL-Scores gegenüber dem Ausgangswert durch den Gesamtscore der gesundheitsbezogenen Lebensqualität

Der UFS-QoL-Gesamtwert war die Summe von 6 Subskalen (Sorge, Aktivitäten, Energie/Stimmung, Kontrolle, Selbstbewusstsein und sexuelle Funktion). Die Rohwerte wurden in normalisierte Werte umgewandelt. Die transformierte Punktzahl reicht von 0 bis 100. Höhere Werte weisen auf eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität hin (hoch = gut).

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Änderung des UFS-QoL-Scores auf der Skala für Blutungen und Beckenbeschwerden gegenüber dem Ausgangswert

Die Blutungs- und Beckenbeschwerden-Skala besteht aus 3 Items proximal zu Uterusmyomen, die von den meisten Teilnehmerinnen erlebt werden (starke Blutungen während der Menstruation [Frage 1], Blutgerinnsel während der Menstruation [Frage 2] und Gefühl von Enge oder Druck im Inneren im Beckenbereich [Frage 5]). Der transformierte Score reicht von 0 bis 100, basierend auf der Likert-Skala (keine Zeit, wenig Zeit, einige Zeit, meistens und immer). Eine niedrigere Punktzahl zeigt eine minimale Symptomschwere an und eine höhere Punktzahl zeigt eine maximale Symptomschwere an. Eine negative Änderung gegenüber dem Ausgangswert weist auf eine Verbesserung hin.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Anzahl der Responder mit einer Abnahme der UFS-QoL-Skala für Blutungen und Beckenbeschwerden um mindestens 20 Punkte

Responder wurde definiert als das Erreichen einer sinnvollen Änderungsschwelle, die als 20-Punkte-Änderung gegenüber dem Ausgangswert auf der Skala für Blutungen und Beckenbeschwerden in Woche 24 auf dem transformierten Score festgelegt wurde.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 bei den Symptomen, die anhand des PGA-Fragebogens (Patient Global Assessment) bewertet wurden

PGAs bewerteten die Einschränkung der Aktivitäten der Teilnehmerinnen und die Schwere der Symptome aufgrund von Uterusmyomen in den letzten 4 Wochen, wie sie von der Teilnehmerin wahrgenommen wurden. Der PGA für Symptome ist ein 1-Punkte-Fragebogen, der entwickelt wurde, um den Eindruck der Teilnehmer über die Schwere ihrer Symptome im Zusammenhang mit Uterusmyomen zu bewerten. Der PGA für Funktion und Symptome wurde anhand einer 5-Punkte-Antwortskala bewertet (überhaupt keine Einschränkung [1], leichte Einschränkung [2], mäßige Einschränkung [3], ziemliche Einschränkung [4] und extreme Einschränkung [5 ]).

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Veränderung der Funktion gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24, bewertet mit dem PGA-Fragebogen

PGAs bewerteten die Einschränkung der Aktivitäten der Teilnehmerinnen und die Schwere der Symptome aufgrund von Uterusmyomen in den letzten 4 Wochen, wie sie von der Teilnehmerin wahrgenommen wurden. Der PGA für Symptome ist ein 1-Punkte-Fragebogen, der entwickelt wurde, um den Eindruck der Teilnehmer über die Schwere ihrer Symptome im Zusammenhang mit Uterusmyomen zu bewerten. Der PGA für Funktion und Symptome wurde anhand einer 5-Punkte-Antwortskala bewertet (überhaupt keine Einschränkung [1], leichte Einschränkung [2], mäßige Einschränkung [3], ziemliche Einschränkung [4] und extreme Einschränkung [5 ]).

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Teilnehmer, die eine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im PGA-Fragebogen für Symptome gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 erreichen

Die PGAs bewerteten die Einschränkung der Aktivitäten der Teilnehmerinnen und die Schwere der Symptome aufgrund von Uterusmyomen in den letzten 4 Wochen, wie sie von der Teilnehmerin wahrgenommen wurden. Der PGA für Funktion und Symptome wurde anhand einer 5-Punkte-Antwortskala bewertet (überhaupt keine Einschränkung [1], leichte Einschränkung [2], mäßige Einschränkung [3], ziemliche Einschränkung [4] und extreme Einschränkung [5 ]). Kategorieverbesserungen für Symptome werden vorgestellt. Eine 1-Kategorie-Verbesserung wäre zu Studienbeginn schwerwiegend bis moderat.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.

Teilnehmer, die in Woche 24 eine Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert in der PGA für Uterusmyom-bezogene Funktion gegenüber dem Ausgangswert erreichten

Die PGAs bewerteten die Einschränkung der Aktivitäten der Teilnehmerinnen und die Schwere der Symptome aufgrund von Uterusmyomen in den letzten 4 Wochen, wie sie von der Teilnehmerin wahrgenommen wurden. Der PGA für Funktion und Symptome wurde anhand einer 5-Punkte-Antwortskala bewertet (überhaupt keine Einschränkung [1], leichte Einschränkung [2], mäßige Einschränkung [3], ziemliche Einschränkung [4] und extreme Einschränkung [5 ]). Kategorieverbesserungen für Symptome werden vorgestellt. Eine Verbesserung um 1 Kategorie wäre bei Baseline schwerwiegend bis moderat.

Gemäß dem Ziel der Studie verglichen die vorab festgelegten sekundären Wirksamkeitsanalysen Relugolix plus E2/NETA mit Placebo. Daher werden nur Relugolix plus E2/NETA und Placebo-Arme vorgestellt.