Vergleich dreifacher GVHD-Prophylaxeschemata für nicht-myeloablative oder konditionierungsbedingte reduzierte Intensität, die nicht im Zusammenhang mit der Transplantation mobilisierter Blutzellen stehen

Einschlusskriterien:

• Alter > 50 Jahre mit hämatologischen Malignomen, die durch nicht verwandte hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) behandelbar sind
• 18- bis 50-Jährige mit hämatologischen Erkrankungen, die mit allogener HCT behandelbar sind und bei denen aufgrund vorbestehender Erkrankungen oder früherer Therapien ein hohes Risiko für eine behandlungsbedingte Toxizität im Zusammenhang mit einer hochdosierten Transplantation besteht
• Alter 18-50 Jahre mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)
• Alter 18-50 Jahre mit hämatologischen Erkrankungen, die mit allogener HCT behandelbar sind und die eine hochdosierte HCT ablehnen; Transplantate müssen für diese Einschlusskriterien vom Hauptprüfarzt genehmigt werden

• Die folgenden Krankheiten sind zulässig, obwohl andere Diagnosen in Betracht gezogen werden können, wenn sie von PCC und dem leitenden Prüfarzt genehmigt werden.

  • Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) und andere Histologien wie diffuse großzellige B-Zell-NHL – nicht geeignet für autologe HCT, nicht geeignet für hochdosierte allogene HCT oder nach fehlgeschlagener autologer HCT
  • Mantelzell-NHL – kann in erster vollständiger Remission (CR) behandelt werden; (diagnostische Lumbalpunktion [LP] vor Transplantation erforderlich)
  • Niedriggradiges NHL – mit < 6 Monaten CR-Dauer zwischen den konventionellen Therapiezyklen
  • CLL - muss entweder 1) die Kriterien der Arbeitsgruppe des National Cancer Institute (NCI) für ein vollständiges oder teilweises Ansprechen nach einer Therapie mit einem Fludarabin (Grippe) (oder einem anderen Nukleosidanaloga, z. Cladribin [2-CDA], Pentostatin) oder einen Krankheitsrückfall innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Therapie mit einem Regime, das FLU (oder ein anderes Nukleosid-Analogon) enthält; 2) erfolglose FLU-Cyclophosphamid (CY)-Rituximab (FCR)-Kombinations-Chemotherapie zu irgendeinem Zeitpunkt; oder 3) eine zytogenetische Anomalie der "17p-Deletion" haben; Patienten sollten eine Induktionschemotherapie erhalten haben, könnten aber in 1. CR transplantiert werden; oder 4) Patienten mit einer CLL-Diagnose (oder einem kleinen lymphozytischen Lymphom) oder einer CLL-Diagnose, die zu einer prolymphatischen Leukämie (PLL) fortschreitet, oder einer T-Zell-CLL oder PLL; 5) Patienten, die auf Ibrutinib als Erstlinientherapie nicht ansprechen; 6) Patienten, die nicht auf Ibrutinib, Idelalisib oder Venetoclax als Salvage-Therapie ansprechen oder diese Wirkstoffe als Salvage-Therapie aufgrund von Nebenwirkungen nicht vertragen; Alle CLL-Patienten müssen zuvor eine myelosuppressive Chemotherapie erhalten haben
  • Hodgkin-Lymphom - muss eine Erstlinientherapie erhalten haben und fehlgeschlagen sein
  • Multiples Myelom – muss eine vorherige Chemotherapie erhalten haben; Konsolidierung der Chemotherapie durch Autotransplantation vor nichtmyeloablativer HCT ist zulässig
  • Akute myeloische Leukämie (AML) – muss zum Zeitpunkt der Transplantation < 5 % Markblasten aufweisen
  • Akute lymphatische Leukämie (ALL) – muss zum Zeitpunkt der Transplantation < 5 % Markblasten aufweisen
  • Chronische myeloische Leukämie (CML) – Patienten in CP1 müssen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) versagt haben oder diese nicht vertragen; Patienten jenseits von CP1 werden akzeptiert, wenn sie zum Zeitpunkt der Transplantation < 5 % Markblasten aufweisen
  • Myelodysplasie (MDS)/myeloproliferatives Syndrom (MPS)/chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) – Patienten müssen zum Zeitpunkt der Transplantation < 5 % Markblasten aufweisen
  • Waldenstrom-Makroglobulinämie - muss 2 Therapiezyklen fehlgeschlagen haben
  • Akute Leukämie des gemischten Phänotyps (MPAL) – muss zum Zeitpunkt der Transplantation < 5 % Markblasten aufweisen.
  • Blastische plasmazytoide dendritische Zellneubildung (BPDCN) – muss zum Zeitpunkt der Transplantation in vollständiger Remission sein

• HLA-MATCHED UNVERWANDTER SPENDER: FHCRC-Matching erlaubt sind die Grade 1,0 bis 2,1; nicht verwandte Spender, die voraussichtlich:

  • Abgestimmt auf HLA-A, B, C, DRB1 und DQB1 durch hochauflösende Typisierung;
  • Für HLA-A, B oder C, wie durch hochauflösende Typisierung definiert, ist nur eine einzelne Allel-Disparität zulässig
• HLA-MATCHED UNVERWANDTER SPENDER: Spender werden ausgeschlossen, wenn eine vorbestehende Immunreaktivität festgestellt wird, die die Transplantation hämatopoetischer Spenderzellen gefährden würde; diese Bestimmung basiert auf der üblichen Praxis der einzelnen Institution; Das empfohlene Verfahren für Patienten, bei denen 10 von 10 HLA-Allelniveaus (phänotypisch) übereinstimmen, besteht darin, für alle Patienten vor HCT ein Panel-Screening auf reaktive Antikörper (PRA) gegen Klasse-I- und Klasse-II-Antigene durchzuführen; wenn die PRA > 10 % Aktivität zeigt, sollten durchflusszytometrische oder zytotoxische B- und T-Zell-Kreuzproben erhalten werden; der Spender sollte ausgeschlossen werden, wenn einer der zytotoxischen Cross-Match-Assays positiv ist; bei Patienten mit einer HLA-Klasse-I-Allel-Nichtübereinstimmung sollten unabhängig von den PRA-Ergebnissen durchflusszytometrische oder zytotoxische B- und T-Zell-Kreuzmatches durchgeführt werden; ein positiver zytotoxischer Anti-Spender-Crossmatch ist ein absoluter Spenderausschluss
• HLA-MATCHED UNVERWANDTER SPENDER: Patienten- und Spenderpaare, die bei einem nicht übereinstimmenden Allel im Transplantatabstoßungsvektor homozygot sind, werden als Zwei-Allel-Misspaarung betrachtet, d. h. der Patient ist A*0101 und der Spender ist A*0102, und diese Art von Nichtpaarung ist nicht erlaubt
• HLA-MATCHED UNVERWANDTER SPENDER: Nur mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) mobilisierte PBSC sind als HSC-Quelle in diesem Protokoll zulässig

• HLA-MISMATCHED UNVERWANDTER SPENDER: Unabhängige freiwillige Spender, die innerhalb einer der folgenden Einschränkungen nicht mit dem Empfänger übereinstimmen:

  • Fehlpaarung für ein HLA-Klasse-I-Antigen mit oder ohne zusätzliche Fehlpaarung für ein HLA-Klasse-I-Allel, aber passend für HLA-DRB1 und HLA-DQ, OR
  • Nicht übereinstimmend für zwei HLA-Klasse-I-Allele, aber übereinstimmend für HLA-DRB1 und HLA-DQ
  • HLA-Klasse-I-HLA-A-, -B-, -C-Allel-übereinstimmende Spender, die eine oder zwei DRB1- und/oder DQB1-Antigen-/Allel-Fehlpaarungen zulassen
• HLA-MISMATCHED UNVERWANDTER SPENDER: HLA-Matching muss auf Ergebnissen der hochauflösenden Typisierung bei HLA-A, -B, -C, -DRB1 und -DQ basieren
• HLA-MISMATCHED UNVERWANDTER SPENDER: Wenn der Patient am Mismatch-HLA-Klasse-I-Locus oder -II-Locus homozygot ist, muss der Spender an diesem Locus heterozygot sein und ein Allel muss mit dem Patienten übereinstimmen (d. h. der Patient ist homozygot A*01:01 und der Spender ist heterozygot A*01:01, A*02:01); diese Fehlpaarung wird nur zur Abstoßung als Ein-Antigen-Fehlpaarung betrachtet

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit schnell fortschreitendem intermediärem oder hochgradigem NHL
• Patienten mit der Diagnose chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML), die keine Induktionschemotherapie erhalten haben
• Patienten mit MDS-EB oder AML, die keine myelosuppressive Chemotherapie erhalten haben, d. h. Induktionschemotherapie oder mindestens 4 Zyklen eines Venetoclax-haltigen Regimes, werden von der Konditionierung nach Regime B (Fludarabin und Ganzkörperbestrahlung [TBI]) ausgeschlossen.
• ZNS-Beteiligung bei einer Erkrankung, die gegenüber einer intrathekalen Chemotherapie resistent ist
• Vorhandensein zirkulierender Blasten, die als krankheitsassoziiert (im Blut) bei Patienten mit AML, ALL oder CML festgestellt wurden
• Vorhandensein von >= 5 % zirkulierender Leukämieblasten (im Blut), nachgewiesen durch Standardpathologie bei Patienten mit MDS/MPS/CMML
• Fruchtbare Männer oder Frauen, die während und für 12 Monate nach der Behandlung nicht bereit sind, Verhütungsmethoden anzuwenden
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Patienten mit aktiven nicht-hämatologischen malignen Erkrankungen (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs) oder Patienten mit nicht-hämatologischen malignen Erkrankungen (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs), die ohne Anzeichen einer Erkrankung behandelt wurden, aber eine Wahrscheinlichkeit von mehr als 20 % haben Krankheitsrezidiv innerhalb von 5 Jahren; dieser Ausschluss gilt nicht für Patienten mit nicht-hämatologischen Malignomen, die keiner Therapie bedürfen
• Pilzinfektionen mit radiologischem Fortschreiten nach Einnahme von Amphotericin B oder aktivem Triazol für mehr als 1 Monat

• Organfunktionsstörung

  • Herzauswurffraktion < 35 % (oder, wenn keine Ejektionsfraktion erhalten werden kann, Verkürzungsfraktion von < 26 %); Ejektionsfraktion ist erforderlich, wenn das Alter > 50 Jahre ist oder eine Anthrazyklin-Exposition in der Vorgeschichte oder eine Herzerkrankung in der Vorgeschichte besteht; Patienten mit einer Verkürzungsfraktion < 26 % können aufgenommen werden, wenn dies von einem Kardiologen genehmigt wurde

  • Lungen:

    ** Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) < 40 %, forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Atemsekunde (FEV1) < 40 % und/oder kontinuierliche Zufuhr von zusätzlichem Sauerstoff; Wenn Lungenfunktionstests (PFTs) nicht durchgeführt werden können, wird der 6-Minuten-Gehtest (6MWT, auch als Belastungsoximetrie bekannt) verwendet: Jeder Patient mit einer Sauerstoffsättigung der Raumluft von < 89 % während eines 6MWT wird ausgeschlossen

  • Der FHCRC-PI der Studie muss der Aufnahme aller Patienten mit Lungenknoten zustimmen
• Anomalien der Leberfunktion: Patienten mit klinischen oder Laboranzeichen einer Lebererkrankung würden auf die Ursache der Lebererkrankung, ihren klinischen Schweregrad in Bezug auf die Leberfunktion und den Grad der portalen Hypertonie untersucht; Patienten werden ausgeschlossen, wenn festgestellt wird, dass sie ein fulminantes Leberversagen, eine Leberzirrhose mit Anzeichen einer portalen Hypertonie, eine alkoholische Hepatitis, Ösophagusvarizen, eine Vorgeschichte mit blutenden Ösophagusvarizen, hepatische Enzephalopathie oder eine nicht korrigierbare hepatische synthetische Dysfunktion aufweisen, die sich durch eine Verlängerung des Prothrombinspiegels zeigt Aszites im Zusammenhang mit portaler Hypertonie, Brückenfibrose, bakteriellem oder pilzlichem Leberabszess, Gallenobstruktion, chronischer Virushepatitis mit Gesamtserumbilirubin > 3 mg/dl oder symptomatischer Gallenerkrankung
• Karnofsky-Scores < 60
• Der Patient hat schlecht eingestellten Bluthochdruck und nimmt mehrere Antihypertensiva ein
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten
• Aktive bakterielle oder Pilzinfektionen, die auf eine medizinische Therapie nicht ansprechen
• Die Zugabe von zytotoxischen Mitteln zur „Zytoreduktion“ mit Ausnahme von Tyrosinkinase-Inhibitoren (wie Imatinib), Zytokintherapie, Hydroxyharnstoff, niedrig dosiertem Cytarabin, Chlorambucil oder Rituxan ist innerhalb von drei Wochen nach Beginn der Konditionierung nicht erlaubt
• Patienten unter Hämodialyse
• SPENDER: Spender (oder Zentren), der ausschließlich Knochenmark spendet
• SPENDER: Spender, die HIV-positiv sind und/oder Erkrankungen haben, die zu einem erhöhten Risiko für die Mobilisierung von G-CSF und die Entnahme von peripheren Blutstammzellen (PBSC) führen würden
• SPENDER: Patienten, die am nicht übereinstimmenden HLA-Klasse-I- oder -II-Lokus homozygot sind, der Spender wird ausgeschlossen, wenn er am nicht übereinstimmenden Locus homozygot ist (d. h. der Patient ist homozygot A *01:01 und der Spender ist homozygot A *02:01); diese Art von Mismatch wird als Zwei-Antigen-Mismatch betrachtet und ist nicht zulässig