Compassionate-Use von 4 % T-EDTA-Lock-Lösung für zentralvenöse Zugänge bei pädiatrischen PN-Patienten

Die parenterale Ernährung (PN) ist eine kritische Behandlung für pädiatrische Patienten mit Darmversagen (IF), definiert als Patienten, die aufgrund unzureichender Darmlänge oder -funktion nicht in der Lage sind, Nährstoffe enteral aufzunehmen. Patienten, die eine Langzeit-PN benötigen, haben einen zentralvenösen Verweilkatheter (CVL) für die PN-Verabreichung. Ein Risiko der Langzeitanwendung von PE ist die Entwicklung von Katheterverschlüssen und Unterbrechungen der Durchgängigkeit des Geräts. Solche Verstopfungen können zu einem Bruch des Katheters oder einer Embolisation des Gerinnsels in den Blutkreislauf führen, was zu Schlaganfall oder Tod führen kann. Andere Komplikationen im Zusammenhang mit der Langzeitanwendung von CVL-Verweilen sind die mit der zentralen Blutbahn verbundene Infektion des Blutkreislaufs (CLABSI) und der mechanische Zusammenbruch des CVL. Dies ist eine der häufigsten Komplikationen bei Heim-PN. Bei Patienten mit einer Langzeit-CVL gibt es 250.000–500.000 CLABSI-Episoden pro Jahr und bei Patienten mit CVLs für PN einen Bereich von 0,87–8,9 CLABSI-Episoden pro 1000 Kathetertage wurden berichtet.

Wie bereits erwähnt, ist die Entwicklung von CVL-Okklusionen ein Hauptrisiko im Zusammenhang mit der langfristigen Anwendung von PE. Es tritt bei bis zu 25 % der platzierten CVLs auf. Der Verschluss kann entweder teilweise oder vollständig sein und wurde als verminderte Fähigkeit definiert, Lösungen in eine CVL zu infundieren oder Lösungen daraus zu entnehmen. Okklusion kann die Flussraten verringern, den Widerstand und den Druck erhöhen und möglicherweise dazu führen, dass keine Flüssigkeit entnommen und/oder infundiert werden kann. Versuche, die Okklusion aufzulösen, können aufgrund des übermäßigen Drucks, der auf das Gerät ausgeübt wird, zu einer Schwächung oder einem Bruch des Katheters führen. Okklusionen setzen einen Patienten aufgrund von Verzögerungen bei der Behandlung und Nahrungsergänzung oder aufgrund von Fibrinablagerungen und daraus resultierenden Gerinnseln, die zu CLABSI beitragen, einem weiteren Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko aus. Außerdem muss sich der Patient möglicherweise weiteren invasiven chirurgischen Eingriffen unterziehen, um den Katheter zu ersetzen.

Darüber hinaus kann das Vorhandensein von Verschlüssen innerhalb des CVL Patienten für CLABSI prädisponieren, da das Gerinnsel als Reservoir für eine bakterielle Besiedlung dienen kann. In einigen Fällen sind die Bakterien, die mit den meisten CLABSIs assoziiert sind, hochgradig thrombogen und schaffen eine Umgebung, die für die Entwicklung zusätzlicher Thromben geeignet ist. Bei Patienten mit PN-bedingter Cholestase ist die Sepsis der größte Risikofaktor, der bei diesen Patienten zur häufigsten Todesursache führt. Darüber hinaus leistet CLABSI einen wichtigen Beitrag zu vielen anderen Komorbiditäten (d. h. Darmversagen im Zusammenhang mit einer Lebererkrankung) und hat sich kürzlich als negativer Prädiktor bei Kindern erwiesen, die eine enterale Autonomie erreicht haben, im Vergleich zu Kindern, die dies nicht getan haben. CLABSI-Ereignisse sind auch eine erhebliche finanzielle Belastung sowohl für den Patienten als auch für das Gesundheitssystem und beeinträchtigen die Lebensqualität.

Verschlusslösungen wurden mit unterschiedlichem Erfolg verwendet, um CVL-Okklusionen und CLABSIs zu verhindern. In den Vereinigten Staaten werden seit Jahrzehnten Kochsalzlösung und Heparin als Standard für die Pflegelösung verwendet. Beide Verschlusslösungen haben jedoch Patienten nicht vor CVL-Komplikationen geschützt, und Heparin hat auch schwerwiegende systemische Nebenwirkungen verursacht sowie die Biofilmbildung im Lumen von CVLs gefördert. Bei dem Versuch, CVL-Komplikationen zu verringern, wurden zusammengesetzte Locklösungen wie Taurolidin, Citrat und Ethanol und Antibiotika verwendet. Zusammengesetzte 70 %ige Ethanol-Lock-Lösungen wurden off-label verwendet, um Organismen in Biofilmen, die in CVLs vorhanden sind, auszurotten und somit CLABSIs zu behandeln oder zu verhindern. Ethanol verringert auch das Risiko einer antimikrobiellen Resistenz, die auftreten kann, wenn konzentrierte Antibiotika-Sperren verwendet werden. Seit der Verwendung von Ethanolschleusen im Boston's Children Hospital (BCH) ist die CLABSI-Rate bei IF-Patienten von 9,9 auf 2,1 pro 1000 Kathetertage gesunken und hat unsere Morbidität und Mortalität verringert. Leider können Ethanolschleusen die Unversehrtheit ausgewählter Kathetermaterialien verändern, was zu einem Bruch des Katheters und einem Austreten des Weichmachers in den Blutkreislauf und häufigen Katheterverschlüssen führt. Eine Metaanalyse warf Fragen zur Wirkung des Ethanol-Locks auf die Katheterintegrität auf, basierend auf dem festgestellten Anstieg der Katheterreparaturraten. Darüber hinaus ist die derzeit verfügbare Versorgung mit sterilem Ethanol, das zum Zusammensetzen der Schlösser verwendet wird, unerschwinglich teuer geworden. Homecare-Unternehmen und Einzelhandelsapotheken sind möglicherweise nicht mehr in der Lage, sie bereitzustellen, und es wäre für Patienten und Familien mit erheblichen Ausgaben verbunden, wenn sie dafür bezahlen müssten. Das Fehlen einer zuverlässigen und erschwinglichen Ethanolquelle für CVL setzt diese anfälligen Patienten einem viel höheren CLABSI-Risiko und der damit verbundenen Morbidität und Mortalität aus.

Tetranatrium-EDTA-Katheterverschlusslösung (KiteLock™ 4 % sterile Katheterverschlusslösung) wird von SterileCare Inc (Markham, Ontario, Kanada) als Produkt der ersten Generation hergestellt, das sich auf die Reduzierung von CVL-Komplikationen konzentriert. Diese 4%ige Tetranatrium-EDTA (T-EDTA)-Lösung ist eine Verdünnung von EDTA in sterilem Wasser zur Injektion. Es wurde 2016 von Health Canada als Medizinprodukt der Klasse II zugelassen, wobei Kanada der erste Markt weltweit ist, der es einsetzt. Anschließend erhielt es im Juli 2019 die kanadische Zulassung zur Anwendung bei Kindern. Es ist derzeit auch für die Anwendung bei Erwachsenen und Kindern in Europa (CE-Kennzeichnung) und Australien zugelassen.

Die 4%ige Tetranatrium-EDTA-Lock-Lösung verbessert bekanntermaßen die Durchgängigkeit des Katheters, indem sie als In-vitro-Antikoagulans mit antimikrobieller Aktivität in vitro gegen biofilmbildende grampositive und -negative Bakterien, Pilze und Hefen wirkt. KiteLock™ 4% trägt nicht zur Antibiotikaresistenz bei und enthält keine Konservierungsmittel, Antibiotika, Ethanol oder Latex. Im Kinderkrankenhaus von Toronto in Kanada wird KiteLock™ 4 % seit 2017 bei der PN-Population zu Hause mit Vorgeschichte von Leitungsinfektionen verwendet. Seit der ersten Zulassung in Kanada wurde die Verwendung von 4 % T-EDTA-Lock-Lösung mit einer signifikanten Abnahme sowohl der Katheterverschlüsse als auch der CLABSI-Raten bei CVLs von erwachsenen und pädiatrischen PN-Patienten in Verbindung gebracht.

In Anbetracht der wachsenden Besorgnis über das Fehlen einer zuverlässigen und erschwinglichen Quelle für sterile Ethanolinjektionen ist es von größter Bedeutung, eine sichere und effektive Ersatzschlosslösung zu finden, die CVL-Leitungen vor Komplikationen schützt, um vermeidbare Notaufnahmen im Krankenhaus zu vermeiden.

Daher wird KiteLock™ 4 % auf der Grundlage einer positiven Nutzen-Risiko-Bewertung unter Berücksichtigung der Wirkungsmechanismen und der Voranwendung bei Kindern in Kanada als potenzieller Lock-Ersatz für die Ethanol-Lock-Lösung bei pädiatrischen PN-Patienten angesehen, gefolgt vom Centre for Advanced Intestinal Rehabilitationsprogramm (CAIR) bei BCH. Durch die Befolgung eines Compassionate-Use-Protokolls werden ausgewählte Hochrisiko-PN-Patienten im BCH ihre CVLs täglich mit KiteLock™ 4 % sperren, und eine sorgfältige Überwachung und Nachsorge für 12 Monate wird die Sicherheit und Wirksamkeit der neuen Sperre in dieser Patientenpopulation bestimmen . Diese Befunde werden mit der vorherigen Katheteranamnese jedes Patienten 12 Monate zuvor verglichen, während er eine Ethanolsperre erhielt; Mit anderen Worten, jedes Subjekt dient als seine eigene Kontrolle.

1. Spezifische Ziele/Ziele

1.1 Bestimmung des Sicherheits- und Wirksamkeitsprofils von 4 % T-EDTA-Lock-Lösung (KiteLock™ 4 % sterile Katheter-Lock-Lösung), die die Katheterdurchgängigkeit aufrechterhält und somit thrombotischen Okklusionen und damit verbundenen Komplikationen vorbeugt.

1.2 Um zu bestimmen, ob sich das Muster von Katheterverschlüssen und Katheterbrüchen bei Patienten, die eine 4 %ige T-EDTA-Lock-Lösung erhielten, von dem unterscheidet, was beobachtet wurde, als sie zuvor die gemischte 70 % Ethanol-Lock-Lösung erhielten.

Sekundäre Ziele Bestimmung, ob sich das Muster von CLABSIs bei Patienten, die eine Locklösung mit 4 % T-EDTA erhalten, von dem unterscheidet, was beobachtet wurde, als sie zuvor die gemischte Locklösung mit 70 % Ethanol erhalten hatten.