Studie zu Pembrolizumab plus Fulvestrant bei Hormonrezeptor-positiven, HER-2-negativen Patientinnen mit fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

Der Proband muss alle der folgenden anwendbaren Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Männer [29] und Frauen ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung. HINWEIS: Sowohl Frauen vor als auch nach der Menopause sind teilnahmeberechtigt. Prämenopausale Patientinnen sollten sich entweder einer bilateralen Ovarektomie unterziehen oder eine ovarielle Suppression gemäß den institutionellen Standards erhalten. Männliche Patienten werden wie prämenopausale Frauen behandelt und erhalten einen GnRH-Agonisten.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
• Histologische oder zytologische Diagnose von metastasiertem Brustkrebs.
• Hat nicht mehr als zwei vorherige Therapielinien für fortgeschrittene nicht resezierbare / metastasierte Erkrankungen erhalten. Vorherige Linien können entweder eine Chemotherapie oder eine Hormontherapie sein. Vorheriges oder aktuelles Fulvestrant ist erlaubt. Die Kombinationstherapie wird als ein Regime betrachtet.
• Der Tumor ist Östrogenrezeptor-positiv (ER+) und/oder (PR+), HER-2-negativ (HER2-). ER- und PR-Positivität ist definiert als >1 %. HER-2-negativ ist definiert als durch IHC (0, 1+) ​​oder FISH. Positives HER2-Testergebnis umfasst: Durchschnittliche HER2-Kopienzahl bei Einzelsonde ≥6,0 Signale/Zelle; Dual-Sonde HER2/CEP17-Verhältnis ≥2,0 mit einem durchschnittlichen HER2; Kopienzahl ≥4,0 Signale/Zelle; Dual-Sonden-HER2/CEP17-Verhältnis ≥ 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle; oder Dual-Sonde HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl ≥6,0 Signale/Zelle. Zweideutige Befunde für IHC als 2+ sollten auf FISH zurückgeführt werden. Zweideutige Ergebnisse von FISH können mit Zustimmung des Sponsor-Untersuchers berücksichtigt werden.
• Messbare Erkrankung basierend auf RECIST 1.1 innerhalb von 28 Tagen vor Registrierung. Außer bei Patienten mit reiner Knochenerkrankung ist eine auswertbare Knochenläsion zulässig, wenn keine messbare Erkrankung vorliegt. HINWEIS: Nur-Knochen-Krankheit ist die einzige nicht messbare Krankheitsstelle, die erlaubt ist, und eine Biopsie ist erforderlich. In allen anderen Fällen ist eine messbare Erkrankung erforderlich.
• Seien Sie bereit, Gewebe aus einem neu gewonnenen Kern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen. HINWEIS: Probanden, für die keine neu erhaltenen frischen Gewebeproben bereitgestellt werden können (z. unzugänglich oder Gegenstand von Sicherheitsbedenken) dürfen eine archivierte Probe nur nach Zustimmung des Sponsors/Untersuchers einreichen.
• Normale Herzfunktion, wie vom behandelnden Arzt gemäß institutionellen Standards mittels Echokardiogramm (ECHO) bestimmt, das innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung durchgeführt wurde.
• Eine vorherige Chemotherapie muss mindestens 28 Tage vor der Registrierung oder mindestens 14 Tage vor der Registrierung für eine zielgerichtete Therapie abgeschlossen sein.
• Eine vorherige Hormontherapie oder Strahlentherapie muss mindestens 14 Tage vor der Registrierung abgeschlossen sein. Wenn der Proband derzeit Fulvestrant erhält, kann dies ohne Unterbrechung gemäß dem Behandlungsstandard fortgesetzt werden.
• Der Proband muss sich von allen reversiblen akuten toxischen Wirkungen des Regimes (außer Alopezie) auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. HINWEIS: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. HINWEIS: Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor der Studienregistrierung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben, wie vom einschreibenden Arzt festgelegt.

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in der folgenden Tabelle definiert; Alle Screening-Labore werden innerhalb von 28 Tagen nach der Studienregistrierung durchgeführt.

  • Hämatologisch

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): ≥ 1500/mm3
    • Blutplättchen: ≥100.000 / μl
    • Hämoglobin (Hgb): ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach Beurteilung)

  • Nieren

    --- Serumkreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden): ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 30 ml/min für Personen mit Kreatininspiegeln > 1,5 × Institution ULN

  • Leber

    • Gesamtbilirubin im Serum: ≤ 1,5 x ULN ODER
    • Direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten: > 1,5 ULN
    • AST (SGOT) und ALT (SGPT): ≤ 2,5 × ULN
    • Albumin: >2,5 mg/dl
  • Koagulation --- International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT): ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien aKreatinin liegt Die Freigabe wird nach institutionellem Standard berechnet.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Studienregistrierung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. HINWEIS: Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn: sie sind postmenopausal; sind chirurgisch steril; oder sie haben eine angeborene oder erworbene Erkrankung, die eine Schwangerschaft verhindert. Definitionen finden Sie im Protokoll. HINWEIS: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.
• Frauen und Männer im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, oder sich bereit erklären, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie im Protokoll beschrieben. Hormonelle Kontrazeptiva sind in dieser Patientengruppe kontraindiziert und nicht erlaubt. Die Empfängnisverhütung beginnt ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en).

Ausschlusskriterien:

• Erhält derzeit ein Prüfpräparat oder hat innerhalb von 28 Tagen nach Studienregistrierung ein Prüfpräparat erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor Studienregistrierung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist.

HINWEIS: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.

• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis). HINWEIS: TB-Tests sind nicht erforderlich.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper). HINWEIS: Ein HIV-Test ist nicht erforderlich.
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).

HINWEIS: Hepatitis B- und Hepatitis C-Tests sind nicht erforderlich.

• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Hat innerhalb von 28 Tagen vor der Studienregistrierung eine vorherige Chemotherapie erhalten oder innerhalb von 14 Tagen vor der Studienregistrierung eine vorherige hormonelle / zielgerichtete Therapie erhalten
• Mehr als zwei Chemotherapielinien oder mehr als zwei Hormontherapielinien schließen eine Teilnahme aus.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von nicht infektiöser Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder weist Anzeichen einer aktiven Pneumonitis / interstitiellen Lungenerkrankung auf.
• Hat innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven interstitiellen Lungenerkrankung, dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse II-IV oder Myokardinfarkt.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Stillen während der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel erhalten
• Hat innerhalb von 30 Tagen nach Studienregistrierung einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.