Cervikal pessarbehandling för förebyggande av PTB i tvillinggraviditeter på barns långsiktiga resultat (Impetus)

Impetus är ett prospektivt, multicenter, multinationellt, öppet, randomiserat, kontrollerat kliniskt spår i parallella grupper.

För beräkning av urvalsstorleken beaktas den stratifierade designen och tre lika stora graviditetsgrupper antas. För pessargruppen antas en kombinerad händelsefrekvens på minst 8 % för det primära utfallet och för jämförelsen av pessargruppen med kontrollgruppen antas en oddskvot på 2,29. Denna oddskvot motsvarar den nedre gränsen för ett ensidigt konfidensintervall för händelsefrekvensen som ges i van´t Hooft (ProTwin Trial). För att nå en styrka på minst 80 % kommer minst 500 patienter att utvärderas, 250 i pessargruppen och 250 i kontrollgruppen. För att ta hänsyn till ett avhopp på 25 % kommer totalt n=672 gravida kvinnor att rekryteras.

Det primära statistiska syftet är att jämföra det primära kombinerade resultatet "långtidsöverlevnad utan neuroutvecklingsstörning vid 3 års uppföljning" med ett tvåsidigt Cochran-Mantel-Haenszel-Test och en signifikansnivå på alfa=0,05. Det primära resultatet avser en kombinerad händelse i någon av tvillingarna och kommer att analyseras för alla graviditeter med tillgängligt primärt effektmått. Den stratifierade studiedesignen redovisas av detta stratifierade test enligt graviditetsgrupperna.

Den huvudsakliga statistiska utvärderingen kommer att utföras vid två tidpunkter. (1) Den fullständiga datauppsättningen för de sekundära effektmåtten kommer att finnas tillgänglig efter att de sista kvinnorna som registrerades i denna studie har fött sina tvillingar, så analysen av dessa utfallsparametrar kommer att göras direkt efter denna händelse. (2) Det primära resultatet kommer att utvärderas 3 år efter att den sista kvinnan som ingick i denna studie har fött sina tvillingar. En deskriptiv analys av prematur födsel kommer att utföras för att beräkna medelvärden och medianer för kvantitativa variabler och proportioner med 95% konfidensintervall för kategoriska variabler. I allmänhet kommer statistiska jämförelser med pessararmen och kontrollarmarna eller andra gruppjämförelser för primära och sekundära utfall att utföras med stratifierade tester samt jämförelser i dräktighetsundergrupperna. Händelser kommer att analyseras för varje tvilling och för singelbarn med antagande av lämpliga modeller för slumpmässig effektregression. Ytterligare undergruppsanalyser avseende livmoderhalslängden kommer att utföras (t. Cervikal längd (CL) 15 till 25 mm och under 15 mm). Alla tester, se även exempel i synopsis, kommer att vara dubbelsidiga med en signifikansnivå på alfa=0,05.

För det primära effektmåttet förväntas en bortfallsfrekvens på upp till 25 % på grund av den långa uppföljningstiden (3 år) av studien; men inga förlorade data för de sekundära effektmåtten förväntas eftersom studien för dessa parametrar har en kort uppföljningstid endast fram till födseln.

En interimsanalys ska utföras av viktiga säkerhetsparametrar efter födseln av 300 tvillingar: följande säkerhetsmått kommer att bedömas genom ett ensidigt test med alfa=1 %

• på nyföddas nivå: för tidigt födda, tid till födelse, födelsevikt, död, neonatal sjuklighet, skada av intervention
• och på moderns nivå: frekvens av sjukhusvistelse för hotad prematur förlossning < 32 veckor, frekvens av prematur membranruptur (PRoM) <32 veckor, frekvens av infektion/inflammation, frekvens av fysisk eller psykologisk intolerans mot pessar, frekvens av SAR/SAE , död.

Försöket kommer att avslutas som negativt om en nackdel för pessarbehandlingen kan konstateras i något av dessa tester. För att garantera en hög säkerhetsnivå är signifikansnivån vald mer konservativt än i en Bonferroni-korrigering. All analys kommer att utföras med SPSS® version 19.0 eller senare (IBM Company SPSS Inc. Headquarters, Chicago, Illinois. USA) och R version 3.2.3 eller senare (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österrike).

Metoder mot partiskhet:

Alla kvinnor kommer att slumpmässigt fördelas till cervikal pessargruppen eller kontrollgruppen i förhållandet 1:1. Randomiseringssekvensen är datorgenererad med varierande blockstorlekar med hjälp av en webbaserad e-CRF (Online-Software Castor är ett helt GCP-kompatibelt system) stratifierad för graviditetsgrupper och -centra. Tilldelningskoden kommer att avslöjas efter att patientens initialer har bekräftats. Utredarna eller försökskoordinatorn kommer inte att ha tillgång till randomiseringssekvensen.

Uteslutningskriterier valdes för att säkerställa en jämn riskfördelning för graviditetskomplikationer och fostersjuklighet/dödlighet för båda studiegrupperna.

Studien är öppen eftersom det inte är möjligt att maskera interventionen. Alla utredare bör utbildas i pessarapplicering och cerclageplacering. Kvalitetsprotokoll ska lämnas in enligt Clara-Angela Foundations krav för pessarplacering. Resultatbedömare kommer att bli blinda för interventionerna. Grupptilldelningar kommer att baseras på en intention att behandla grund med en per protokollallokering som känslighetsanalys.

Studien kommer att registreras och studieprotokollet är tillgängligt. Resultatmått uppfyller kärnresultatet för utvärderingen av insatser för att förhindra PTB som publicerades av Crown-initiativet 2016.