Lanreotid in Kombination mit Telotristat Ethyl oder Placebo zur Erstlinienbehandlung bei Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten neuroendokrinen Dünndarmtumoren (siNET) mit hochfunktionalem Karzinoidsyndrom (TELEFIRST)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigter, gut differenzierter (Grad 1 oder Grad 2) neuroendokriner Dünndarm-Primärtumor (oder unbekannter Primärtumor mit Verdacht auf Dünndarm-Ursprung) gemäß WHO/ENETS-Klassifikation
• Fortgeschrittene Erkrankung (lokal fortgeschritten, metastasierend oder rezidivierend, gemäß TNM-Klassifizierung Version 8 oder ENETS neueste Klassifikation), nicht geeignet für eine kurative Operation
• Keine vorherige systemische Behandlung des fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumors (einschließlich Somatostatin-Analogon)

• Hochfunktionales Karzinoidsyndrom, definiert als:

  • Durchschnittlich ≥4 Stuhlgänge pro Tag; Patienten erhalten eine einwöchige Screening-Runde zur Aufzeichnung der Häufigkeit und Konsistenz von Durchfall (Nur diejenigen, die die einwöchige Screening-Runde abgeschlossen haben und an ≥6 von 7 Tagen mit den Tagebucheinträgen übereinstimmen, werden als geeignet betrachtet und randomisiert).

Und

- Serum-, Plasma- oder Urin-5-HIAA-Spiegel ≥ 2 ULN (innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt)

• Alter ≥ 18 Jahre (keine Obergrenze) und Lebenserwartung > 3 Monate
• Angemessene hämatologische, hepatische und renale Laborwerte:
• Neutrophile >1500 Zellen/mm3
• Blutplättchen >75.000 Zellen/mm3
• Hämoglobin (Hgb) >9 g/dl für Männer und >8 g/dl für Frauen
• Aspartattransaminase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT): < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn der Patient keine dokumentierte Vorgeschichte von Lebermetastasen hat oder < 5,5 x ULN, wenn der Patient eine dokumentierte Vorgeschichte von Lebermetastasen hat
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, der Patient hat eine dokumentierte Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms)
• Alkalische Phosphatase (ALP) < 5 x ULN, wenn Gesamtbilirubin > ULN ist
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN und mit einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, berechnet mit der MDRD-Formel
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) MÜSSEN innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Sofern das gebärfähige Potenzial nicht durch Operation/radikale Strahlentherapie beendet wurde, sollten Frauen im gebärfähigen/reproduktionsfähigen Alter während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Studienbehandlung und dann gemäß der Empfehlung des Prüfarztes hochwirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden oder nationale/institutionelle Richtlinie. Eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt.
• Weibliche Probandinnen, die stillen, sollten das Stillen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und bis 5 Monate nach der letzten Studienbehandlung unterbrechen.
• Vor der Patientenregistrierung/Randomisierung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die mit einer anderen Antitumorbehandlung behandelt werden sollen (z. Chemotherapie, Leberembolisation, Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT)) zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
• Größere Operationen sind definiert als Eingriffe, die eine Vollnarkose oder große Regionalanästhesie innerhalb von 8 Wochen vor der Registrierung erfordern.
• Verabreichung eines Prüftherapeutikums vor der Registrierung (Prüfbildgebungs-Tracer sind erlaubt).
• Patienten, die zuvor eine systemische Behandlung des Karzinoidsyndroms oder der Tumorkontrolle (einschließlich SSA) erhalten haben; Die frühere Anwendung von Antidiarrhoika wie Loperamid oder Codein ist erlaubt.
• Patient mit Durchfall und/oder Hautrötung aufgrund einer anderen Ursache als dem neuroendokrinen Tumor wie Fett-Malabsorption, Gallensäure-Malabsorption, enterischen Pathogenen (Parasiten oder Clostridium difficile), Kurzdarmsyndrom (SBS) oder Malignität.
• Allergie / Überempfindlichkeitsreaktion in der Vorgeschichte auf einen der Behandlungsbestandteile.
• Jeglicher Hinweis auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten nicht wünschenswert macht, an der Studie teilzunehmen.
• Patienten mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium.
• Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score C).
• Patienten mit bekannter seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption.
• Jeder Patient mit einem medizinischen oder psychiatrischen Zustand, der seine Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigt.
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindern; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.

Einschluss-/Ausschlusskriterien für die Langzeitnachsorge bei karzinoider Herzerkrankung (lokal beurteilt)

• Patienten, bei denen während der Grundlinie oder der 12-monatigen Behandlungsdauer eine karzinoide Herzerkrankung diagnostiziert wurde, sind teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Verdacht auf karzinoide Herzerkrankung, aber mit schlechten/eingeschränkten transthorakalen Echokardiogrammfenstern kommen nicht für eine langfristige Nachsorge bei karzinoider Herzerkrankung in Frage
• Patienten mit mittelschwerer/schwerer Herzklappenerkrankung als Folge einer anderen Pathologie als einer karzinoiden Herzerkrankung (wie von den ESC-Leitlinien für Herzklappenerkrankungen10 klassifiziert) sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit vorbestehender rechtsseitiger Herzerkrankung wie arrhythmogene ventrikuläre Kardiomyopathie und Patienten mit vorbestehender atrialer oder ventrikulärer Arrhythmie sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit vorbestehender Kardiomyopathie (wie hypertrophe Kardiomyopathie oder dilatative Kardiomyopathie) sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit implantierten Herzgeräten (d. h. Herzschrittmacher oder ein implantierbarer Kardioverter-Defibrillator) sind nicht förderfähig