Eine Studie über orales TP-3654 bei Patienten mit Myelofibrose

Patienten müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um förderfähig zu sein:

• Bestätigte pathologische Diagnose einer primären Myelofibrose (PMF) oder Post-PV-MF/Post-ET-MF gemäß den diagnostischen Kriterien der WHO und primärer oder sekundärer MF mit mittlerem oder hohem Risiko, basierend auf dem Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
• Zuvor mit einem JAK-Inhibitor behandelt und auf einem JAK-Inhibitor versagt haben oder nach Ermessen des Prüfarztes nicht für eine Behandlung mit Ruxolitinib oder Fedratinib in Frage kommen
• Knochenmarkfibrose Grad ≥ 2, bestätigt durch Knochenmarkbiopsie innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening

Erfüllen Sie die folgenden Laborparameter:

• Thrombozytenzahl ≥ 25 x 10 ^ 9 /L, ohne die Unterstützung von Wachstumsfaktoren oder Thrombozytentransfusionen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 x 10^9/L ohne die Unterstützung von Granulozyten-Wachstumsfaktoren
• Blastenzahl im peripheren Blut < 10 %
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate
• Angemessene Nierenfunktion, bestimmt durch klinische Labortests (Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min) (Cockcroft-Gault)
• Angemessene Leberfunktion (ALT/AST ≤ 3 x ULN, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN; oder ALT/AST ≤ 5 x ULN, direktes Bilirubin ≤ 2 x ULN bei Myelofibrose) und Gerinnung ([PT und PTT] ≤ 1,5 x ULN)
• Stimmen Sie zu, Knochenmarkbiopsien während der Studie bereitzustellen: zu Studienbeginn oder innerhalb von 12 Wochen vor der Einschreibung und alle 6 Monate während der Behandlung.
• Splenomegalie während des Screeningzeitraums, nachgewiesen durch eine Milzlänge von ≥ 5 cm unterhalb des Rippenrands durch Palpation oder ein Milzvolumen von ≥ 450 cm3 durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT).
• Zeigen Sie mindestens 2 messbare Symptome (Score ≥ 1) mit dem MF-SAF, v4.0.

Patienten, die eines dieser Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht an dieser Studie teilnehmen:

• Erhaltene vorherige systemische antineoplastische Therapie (einschließlich unkonjugierter therapeutischer Antikörper, Toxin-Immunkonjugate, ESA und Alpha-Interferon) oder eine experimentelle Therapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis eines der beiden Studienmedikamente.
• Milzbestrahlung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder vorheriger Splenektomie.
• AML, MDS oder periphere Blasten ≥ 10 %.
• Vorherige autologe oder allogene Stammzelltransplantation jederzeit möglich.
• Berechtigt für eine allogene Knochenmark- oder Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten nach der Einschreibung.
• Auftreten von Elektrolytanomalien von NCI CTCAE Grad ≥ 2, es sei denn, sie können während des Screenings korrigiert werden und werden vom Prüfarzt als nicht klinisch signifikant erachtet.
• Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Zyklus 1/Tag 1; linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 % per Echokardiogramm oder MUGA, instabile Arrhythmie oder Anzeichen einer Ischämie im Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1/Tag 1.
• Korrigiertes QT-Intervall (unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel) von > 450 ms bei Männern und > 470 ms bei Frauen.
• Krebs oder Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), Meningealkarzinose, bösartige Anfälle oder eine Krankheit, die eine neurologische Beeinträchtigung entweder verursacht oder droht (z. B. instabile Wirbelmetastasen).
• Andere invasive bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs und lokalisiertem geheiltem Prostata- und Gebärmutterhalskrebs
• Erfahrene portale Hypertonie oder eine ihrer Komplikationen.
• Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, die innerhalb von 14 Tagen eine systemische antimikrobielle Behandlung erfordern.
• Bekannte blutende Diathese oder Anzeichen einer unkontrollierten aktiven Blutung (Hämaturie, GI-Blutung) außer selbstlimitierenden Ursachen gutartiger Ätiologie, die nach Ermessen des Prüfarztes angemessen untersucht wurden.
• Erfordernde Antikoagulation mit Aspirin > 81 mg täglich, unfraktioniertem Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH), direkten Antithrombininhibitoren oder Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin).
• Schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit Hypoxämie (definiert als Ruhe-O2-Sättigung von < 90 % Atemraumluft).
• Erkrankungen oder signifikante Operationen am Magen-Darm-Trakt, die die Resorption beeinträchtigen oder aufgrund von Malabsorption zu einem Kurzdarmsyndrom mit Durchfall führen können.
• Hydroxyharnstoff oder Anagrelid innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis angewendet.
• Systemische Steroidtherapie (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (Hinweis: topische, inhalative, nasale und ophthalmische Steroide sind nicht verboten).