Um estudo de TP-3654 oral em pacientes com mielofibrose

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis:

• Diagnóstico patológico confirmado de mielofibrose primária (PMF) ou pós-PV-MF/pós-ET-MF de acordo com os critérios diagnósticos da OMS e MF primária ou secundária de risco intermediário ou alto com base no Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS)
• Anteriormente tratados com um inibidor de JAK e falharam em um inibidor de JAK ou são inelegíveis para serem tratados com Ruxolitinib ou Fedratinib a critério do investigador
• Fibrose da medula óssea de grau ≥ 2, conforme confirmado por biópsia da medula óssea dentro de 12 semanas antes da triagem

Cumprir os seguintes parâmetros laboratoriais:

• Contagem de plaquetas ≥ 25 X 10^9 /L, sem auxílio de fatores de crescimento ou transfusões de plaquetas
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 10^9/L sem a ajuda de fatores de crescimento de granulócitos
• Contagem de blastos no sangue periférico < 10%
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Expectativa de vida ≥ 3 meses
• Função renal adequada, conforme determinado por exames laboratoriais clínicos (creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) e depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min) (Cockcroft-Gault)
• Função hepática adequada (ALT/AST ≤ 3 x LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN; ou ALT/AST ≤ 5 x LSN, bilirrubina direta ≤ 2 x LSN se devido a mielofibrose) e coagulação ([PT e PTT] ≤ 1,5 x LSN)
• Concordar em fornecer biópsias de medula óssea durante o estudo: na linha de base ou dentro de 12 semanas antes da inscrição e a cada 6 meses durante o tratamento.
• Esplenomegalia durante o período de triagem, conforme demonstrado pelo comprimento do baço ≥ 5 cm abaixo da margem costal por palpação ou volume do baço de ≥ 450 cm3 por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC)
• Mostrar pelo menos 2 sintomas mensuráveis ​​(pontuação ≥ 1) usando o MF-SAF, v4.0.

Os pacientes que atenderem a qualquer um desses critérios de exclusão serão proibidos de participar deste estudo:

• Recebeu terapia antineoplásica sistêmica anterior (incluindo anticorpos terapêuticos não conjugados, imunoconjugados de toxina, ESA e alfa-interferon) ou qualquer terapia experimental em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes da primeira dose de qualquer um dos medicamentos do estudo.
• Irradiação esplênica dentro de 6 meses antes da triagem ou esplenectomia anterior.
• AML, MDS ou blastos periféricos ≥ 10%.
• Transplante prévio de células-tronco autólogas ou alogênicas a qualquer momento.
• Elegível para transplante alogênico de medula óssea ou células-tronco dentro de 3 meses após a inscrição.
• Apresentar anormalidades eletrolíticas de grau NCI CTCAE ≥ 2, a menos que possam ser corrigidas durante a triagem e sejam consideradas não clinicamente significativas pelo investigador.
• História de insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes do Ciclo 1/Dia 1; fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% por ecocardiograma ou MUGA, arritmia instável ou evidência de isquemia no eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes do Ciclo 1/Dia 1.
• Intervalo QT corrigido (usando a fórmula de correção de Fridericia) de > 450 ms em homens e > 470 ms em mulheres.
• Câncer ou metástases do sistema nervoso central (SNC), carcinomatose meníngea, convulsões malignas ou uma doença que cause ou ameace o comprometimento neurológico (por exemplo, metástases vertebrais instáveis).
• Outras neoplasias invasivas nos últimos 3 anos, exceto câncer de pele não melanoma e câncer localizado de próstata e cervical curado
• Hipertensão portal experiente ou qualquer uma de suas complicações.
• Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas, exigindo antimicrobiano sistêmico em 14 dias.
• Diátese hemorrágica conhecida ou sinais de sangramento ativo descontrolado (hematúria, sangramento GI) que não sejam causas autolimitadas de etiologia benigna que tenham sido adequadamente investigadas a critério do investigador.
• Requer anticoagulação com aspirina > 81 mg por dia, heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular (HBPM), inibidores diretos da antitrombina ou antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina).
• Doença pulmonar obstrutiva crônica grave com hipoxemia (definida como saturação de O2 em repouso < 90% em ar ambiente).
• Condição médica ou cirurgia significativa no trato gastrointestinal que possa prejudicar a absorção ou que possa resultar em síndrome do intestino curto com diarreia devido à má absorção.
• Usou hidroxiureia ou anagrelida nas 24 horas anteriores à primeira dose.
• Terapia com esteroides sistêmicos (>10 mg diários de prednisona ou equivalente) dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (observação: esteroides tópicos, inalatórios, nasais e oftálmicos não são proibidos).