Offene Verlängerungsstudie von Trofinetide zur Behandlung von Mädchen und Frauen mit Rett-Syndrom (LILAC™)

Experimental: Trofinetide

Arzneimittel: Trofinetide

30–60 ml Trofinetide-Lösung, basierend auf dem Gewicht des Probanden zu Studienbeginn, zweimal täglich oral oder über eine Gastrostomiesonde (G-Sonde)

Prozentsatz der Probanden mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs), Prozentsatz der Probanden mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) und Prozentsatz der Probanden mit Entzugserscheinungen aufgrund von UEs

Prozentsatz der Probanden mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs), Prozentsatz der Probanden mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) und Prozentsatz der Probanden mit Abbrüchen aufgrund von UEs

Probanden (N, %) mit potenziell klinisch wichtigen Veränderungen im EKG nach Studienbeginn

Potenziell klinisch bedeutsame EKG-Veränderungen wurden im Studienprotokoll als absolutes QTcF-Intervall > 500 ms oder QTcF-Intervalländerung vom Ausgangswert der vorherigen Studie ACP-2566-003 von > 60 ms definiert

Probanden (N, %) mit potenziell klinisch wichtigen Veränderungen der Vitalfunktionen nach der Baseline

Potenziell klinisch bedeutsame Veränderungen der Vitalfunktionen wurden im Studienprotokoll wie folgt definiert:

systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 180 mmHg und um ≥ 20 mmHg gegenüber dem Ausgangswert erhöht; SBP ≤ 90 mmHg und um ≥ 20 mmHg gegenüber dem Ausgangswert gesunken; diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 105 mmHg und um ≥ 15 mmHg gegenüber dem Ausgangswert erhöht; DBP ≤ 50 mmHg und um ≥ 15 mmHg gegenüber dem Ausgangswert gesunken; Puls ≥ 120 Schläge pro Minute und um ≥ 15 Schläge pro Minute gegenüber dem Ausgangswert erhöht; Puls ≤ 50 Schläge pro Minute und um ≥ 15 Schläge pro Minute gegenüber dem Ausgangswert verringert

Probanden (N, %) mit potenziell klinisch bedeutsamen Veränderungen des Körpergewichts nach Studienbeginn

Potenziell klinisch bedeutsame Veränderungen des Körpergewichts wurden im Studienprotokoll wie folgt definiert:

Gewichtszunahme ≥7 % gegenüber dem Ausgangswert; Gewichtsabnahme ≥7 % gegenüber dem Ausgangswert

Probanden (N, %) mit potenziell klinisch wichtigen Veränderungen nach Studienbeginn

Potenziell klinisch bedeutsame Veränderungen der Laborparameter wurden im Studienprotokoll wie folgt definiert:

Natrium ≤125 mmol/L; Natrium ≥155 mmol/L; Kalium ≤3,0 mmol/L; Kalium ≥5,5 mmol/L; Chlorid ≤85 mmol/L; Chlorid ≥120 mmol/L; Kalzium <2,0 mmol/L; Kalzium >2,0 mmol/L; Blut-Harnstoff-Stickstoff ≥10,71 mmol/L; Kreatinin >1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Harnsäure ≥505,75 μmol/L; Laktatdehydrogenase ≥3 x ULN; Glukose ≤2,48 mmol/L; Glukose ≥11 mmol/L; Albumin ≤26 g/L; Albumin ≥60 g/L; Protein ≤50 g/L; Protein ≥100 g/L; Alaninaminotransferase ≥3 x ULN; Aspartataminotransferase ≥3 x ULN; Gamma-Glutamyl-Transpeptidase ≥3 x ULN; Alkalische Phosphatase ≥3 x ULN; Bilirubin ≥1,5 x ULN

Rett-Syndrom-Verhaltensfragebogen (RSBQ): Änderung der Gesamtpunktzahl vom Ausgangswert bis Woche 40

Der RSBQ ist eine 45 Punkte umfassende Bewertungsskala, die von Pflegekräften ausgefüllt wird. Die Skala umfasst 45 Punkte, 39 davon sind in 8 Unterskalen gruppiert, deren Bewertungen den Schweregrad und die Häufigkeit der Symptome widerspiegeln. Die Items werden mit 0 (trifft nicht zu), 1 (trifft eher oder manchmal zu) oder 2 (trifft sehr gut zu) bewertet. Die 8 Unterskalen sind allgemeine Stimmung, Atemprobleme, Handverhalten, Gesichtsbewegungen, schaukelnder Körper/ausdrucksloses Gesicht, nächtliches Verhalten, Angst/Angst und Gehen/Stehen. Die Bewertungen für Item 31 werden bei der Berechnung der Gesamtpunktzahl umgekehrt. Die Gesamtpunktzahl liegt zwischen 0 und 90 und errechnet sich aus der Summe der Itempunktzahlen. Höhere Werte bedeuten schlechteres Verhalten.

Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) Score in Woche 40

Um einzuschätzen, wie sehr sich die Krankheit des Probanden im Vergleich zum Ausgangszustand verbessert oder verschlechtert hat, wird eine 7-Punkte-Skala verwendet: 1 = sehr stark verbessert, 2 = stark verbessert, 3 = minimal verbessert, 4 = keine Veränderung, 5 = minimal schlechter , 6=viel schlimmer, 7=sehr viel schlimmer. Höhere CGI-I-Werte bedeuten eine schwerere Erkrankung und eine geringere Verbesserung der Erkrankung.

Kommunikations- und Symbolverhaltensskalen Developmental Profile™ Checkliste für Säuglinge und Kleinkinder – Veränderung des Social Composite Score (CSBS-DP-IT Social) vom Ausgangswert bis Woche 40

Skala zur Beurteilung der Kommunikations- und vorsprachlichen Fähigkeiten bei Kindern im Alter von 12 bis 24 Monaten (oder älteren Kindern mit Entwicklungsverzögerung). Die Checkliste besteht aus 24 Fragen mit einer Punktzahl von 0 bis 4 in jedem der 7 Cluster. Für „Noch nicht“, 1 Punkt für „Manchmal“ und 2 Punkte für „Oft“ werden 0 Punkte vergeben. Für Items, die eine Reihe von Zahlen oder Bereichen beschreiben, werden 0 Punkte für „Keine“ und 1 bis 4 Punkte für Items vergeben, die nummerierte Auswahlmöglichkeiten enthalten.

Der Social Composite Score ist einer von drei zusammengesetzten Scores. Es umfasst 13 Items in den Kompetenzbereichen „Emotion und Blick“ (Items 1 bis 4), „Kommunikation“ (Items 5 bis 8) und „Gesten“ (Items 9 bis 13). Der Social Composite-Rohscore (Items 1 bis 13) im Bereich von 0 bis 26 wird als Summe der Itemscores berechnet. Höhere Social Composite-Rohwerte weisen auf eine bessere Entwicklung der sozialen Kommunikation hin.

Gesamtbewertung der Lebensqualität der Auswirkungen der Änderung der Childhood Neurologic Disability Scale (ICND) vom Ausgangswert bis Woche 40

Die Gesamtbewertung der Lebensqualität des ICND reicht von 1 („Schlecht“) bis 6 („Ausgezeichnet“). Niedrigere Gesamtwerte für die Lebensqualität weisen auf eine geringere Lebensqualität hin.

Rett-Syndrom-Klinikbewertung der Änderung der Handfunktion (RTT-HF) vom Ausgangswert bis Woche 40

Beim RTT-HF handelt es sich um eine vom Arzt durchgeführte klinische Beurteilung der Fähigkeit der Testperson, ihre Hände für funktionelle Zwecke zu nutzen. Die Beurteilung erfolgt auf einer 8-stufigen Likert-Skala (0-7), wobei 0 eine normale Funktionsfähigkeit und 7 die schwerste Beeinträchtigung bedeutet

Die klinische Bewertung der Gehfähigkeit und grobmotorischen Fähigkeiten (RTT-AMB) des Rett-Syndroms ändert sich vom Ausgangswert bis zur 40. Woche

Beim RTT-AMB handelt es sich um eine vom Arzt durchgeführte klinische Beurteilung der Sitz-, Steh- und Gehfähigkeit des Probanden. Die Beurteilung erfolgt auf einer 8-stufigen Likert-Skala (0-7), wobei 0 eine normale Funktionsfähigkeit und 7 die schwerste Beeinträchtigung bedeutet.

Rett-Syndrom-Ärztebewertung der Fähigkeit zur Kommunikation von Entscheidungen (RTT-COMC) ändert sich vom Ausgangswert bis Woche 40

Beim RTT-COMC handelt es sich um eine von einem Arzt durchgeführte klinische Beurteilung der Fähigkeit des Probanden, seine Entscheidungen oder Vorlieben mitzuteilen, was den Einsatz nonverbaler Mittel wie Augenkontakt oder Gesten umfassen kann. Die Beurteilung erfolgt auf einer 8-stufigen Likert-Skala (0-7), wobei 0 eine normale Funktionsfähigkeit und 7 die schwerste Beeinträchtigung bedeutet.

Änderung der klinischen Bewertung der verbalen Kommunikation (RTT-VCOM) beim Rett-Syndrom vom Ausgangswert bis Woche 40

Beim RTT-VCOM handelt es sich um eine vom Arzt durchgeführte klinische Beurteilung der Fähigkeit des Probanden, verbal zu kommunizieren. Die Beurteilung erfolgt auf einer 8-stufigen Likert-Skala (0-7), wobei 0 eine normale Funktionsfähigkeit und 7 die schwerste Beeinträchtigung bedeutet.

Änderung des Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) vom Ausgangswert bis zur 40. Woche

Der CGI-S ist eine 7-Punkte-Skala, die vom Arzt verlangt, den Schweregrad der Erkrankung des Probanden zum Zeitpunkt der Beurteilung im Verhältnis zu seiner Erfahrung mit Probanden mit der gleichen Diagnose einzuschätzen. Unter Berücksichtigung der gesamten klinischen Erfahrung wird die Schwere der Erkrankung eines Probanden zum Zeitpunkt der Bewertung beurteilt: 1 = normal, überhaupt nicht krank; 2=grenzwertig krank; 3=leicht krank; 4= mäßig krank; 5=deutlich krank; 6=schwer krank; oder 7=extrem krank. Höhere CGI-S-Werte bedeuten eine schwerere Erkrankung und eine geringere Verbesserung der Erkrankung.

Rett-Syndrom Caregiver Burden Inventory (RTT-CBI) Gesamtpunktzahl (Items 1-24) Änderung vom Ausgangswert bis Woche 40

Der RTT-CBI besteht aus 24 negativ formulierten Items (Items 1 bis 24). Häufigkeitsbewertungen erfolgen auf einer 5-Punkte-Likert-Skala, einschließlich: 0-nie; 1-selten; 2-manchmal; 3 – häufig und 4 – fast immer. Der RTT-CBI umfasst außerdem zwei positiv formulierte Elemente (Elemente 25 und 26), die den Optimismus-Index bilden; Dieser Index wird nicht für die Analyse verwendet. Der Gesamtscore im Bereich von 0 bis 96 wird als Summe der Scores für die Punkte 1–24 berechnet. Höhere Scores bedeuten eine höhere Belastung für das Pflegepersonal.

Auswirkungen der Änderung des Gesamtscores der Childhood Neurologic Disability Scale (ICND) vom Ausgangswert bis Woche 40

Die ICND-Skala bewertet die Auswirkung von 4 Gesundheitsproblemen auf 11 Aspekte des Lebens des Kindes oder der Familie, bewertet mit 0 („Überhaupt nicht“), 1 („Ein wenig“), 2 („Einige“), 3 („Viel“) ") oder "Trifft nicht zu". Die vier Gesundheitsprobleme sind 1) Unaufmerksamkeit, Impulsivität oder Stimmung, 2) Denk- und Erinnerungsfähigkeit, 3) neurologische oder körperliche Einschränkungen und 4) Epilepsie. Für jedes Gesundheitsproblem wird der Score als Summe der Item-Scores berechnet. Der ICND-Gesamtscore wird als Summe des Durchschnitts der einzelnen Problemscores multipliziert mit 11 berechnet. Der ICND-Gesamtscore reicht von 0 bis 132. Höhere ICND-Gesamtwerte deuten auf schlimmere Gesundheitsprobleme hin. Die ICND-Gesamtpunktzahl berücksichtigt nicht die Gesamtbewertung der Lebensqualität.