Brustkrebs-Impfstoff in Kombination mit Pembrolizumab zur Behandlung von persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Nachweis von persistierendem, rezidivierendem oder fortschreitendem metastasierendem Brustkrebs, für den es keine bekannte oder etablierte Behandlung mit kurativer Absicht gibt, nachdem mindestens zwei Kurse der systemischen Standardbehandlung mit Chemotherapie (und gegebenenfalls endokriner Therapie) fehlgeschlagen sind

  • Humaner epidermaler Wachstumsfaktor 2 (HER2)-positiv und Östrogenrezeptor (ER)- oder Progesteronrezeptor (PR)-positive Tumore: müssen gegenüber einer Hormontherapie (z. B. Aromatasehemmer, Tamoxifen oder Fulvestrant) refraktär sein und zuvor mit mindestens 1 Behandlung behandelt worden sein, die Folgendes beinhaltet mindestens zwei Anti-HER2-Mittel (z. B. Trastuzumab und Pertuzumab)
  • ER/PR-positive, HER2-negative Tumoren: müssen gegenüber einer Hormontherapie refraktär sein (z. Aromatasehemmer, Tamoxifen oder Fulvestrant) und zuvor mit mindestens 2 chemotherapeutischen Behandlungen behandelt wurden
  • HER2-positive und ER/PR-negative Tumore: mindestens 2 Behandlungen mit mindestens zwei Anti-HER2-Wirkstoffen (z. B. Trastuzumab und Pertuzumab) müssen versagt haben
  • Dreifach negative Tumoren (definiert als ER < 1 %, PR < 1 % gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology College of American Pathologists [ASCO CAP], HER2/neu 0-1 durch Immunhistochemie [IHC] oder negativ durch duale In-situ-Hybridisierung [ISH]): Muss bei zwei anderen Behandlungslinien versagt haben, darunter entweder ein Taxan und/oder Atezolizumab. Patienten können zuvor Atezolizumab (PD-L1-Hemmer) oder eine PD-1-Therapie erhalten haben

• Patienten sind nur dann für diese Studie geeignet, wenn sie mindestens eine Übereinstimmung mit dem humanen Leukozytenantigen (HLA) aufweisen:

  • HLA-A*24:02
  • HLA-B*35:08
  • HLA-B*55:01
  • HLA-C*04:01
  • HLA-C*01:02
  • HLA-DRB3*01:01
  • HLA-DRB3*02:02
• Haben eine erwartete Überlebenszeit von mindestens 4 Monaten
• Einen angemessenen Leistungsstatus haben (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 0-1)

• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als spontanes Aussetzen des Menstruationszyklus für mindestens 12 Monate oder chirurgische Vorgeschichte einer Hysterektomie oder bilateralen Salpingopherektomie ODER
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, geeignete Vorkehrungen zu treffen, um eine Schwangerschaft während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage plus 30 Tage (ein Menstruationszyklus) für Studienbehandlungen mit dem Risiko einer Genotoxizität nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu vermeiden
• Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie
• eine messbare Erkrankung haben, basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde
• Wenn Hirnmetastasen vorhanden sind, muss eine vorherige Strahlentherapie gegen Hirnmetastasen durchgeführt worden sein
• Systemische Glukokortikoide für jeden anderen Zweck als die Modulation von Symptomen eines Ereignisses von klinischem Interesse mit vermuteter immunologischer Ätiologie sind erlaubt. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt genehmigt werden
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/uL (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhoben)
• Thrombozyten >= 100.000/μl (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung gesammelt)

• Hämoglobin >= 9,0 g/dl oder >= 5,6 mmol/l (gemessen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)

  * Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein

• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatinin Werte > 1,5 x ULN der Institution (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhoben)

  * Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden

• Gesamtbilirubin =< 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin =< ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) [[SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase) [[SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhoben)
• International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 14 Tagen vor dem Test erhoben). zum Beginn der Studienbehandlung)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhoben)

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige oder kürzlich erfolgte Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder Vollnarkose/größere Operation innerhalb von 4 Wochen
• Die Patienten müssen sich von allen bekannten oder erwarteten Toxizitäten aus der vorherigen Behandlung erholt und eine behandlungsfreie „Washout“-Periode von 3 Wochen durchlaufen haben, bevor sie mit diesem Programm beginnen können
• Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen

• Die Teilnehmer müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer Therapien auf =< Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben

  * Teilnehmer mit =< Grad 2 Neuropathie und/oder Alopezie können teilnahmeberechtigt sein

• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Vorgeschichte einer klinischen Überempfindlichkeit gegen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF), Interferon-alpha-2b, Hefe, Rindfleisch oder andere Komponenten, die bei der Herstellung von SV-BR-1-GM verwendet werden
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile
• Proteinurie >1+ bei Urinanalyse oder >1 g/24 Std
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF, bestimmt durch Herzecho oder Multigated Acquisition Scan [MUGA]-Scan) unterhalb der normalen Grenzen des spezifischen Testbereichs der Einrichtung. Diese Bewertung kann nach Ermessen des Prüfarztes mit Zustimmung des Hauptprüfarztes einmal wiederholt werden
• Herzerkrankung im Stadium 3 oder 4 der New York Heart Association
• Ein Pleura- oder Perikarderguss mittleren Schweregrades oder schlimmer

• WOCBP, die innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest haben

  * Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Patienten mit gleichzeitiger Zweitmalignomität. Personen mit früheren Malignomen, die wirksam behandelt wurden und für > 24 Monate keine Behandlung benötigen, sind förderfähig, sofern eindeutig dokumentiert ist, dass das aktuelle Lokalrezidiv oder die Metastasenstelle ein Rezidiv des primären Malignoms der Brust darstellt
• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind (nach Selbstauskunft) oder klinische oder Labormerkmale aufweisen, die auf ein erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) hinweisen
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (definiert als HCV-Ribonukleinsäure [RNA] wird nachgewiesen) Infektion
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet
• Patienten, die systemische Steroide in Dosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent täglich oder andere immunsuppressive Medikamente benötigen. Eine Betablocker-Therapie ist zwar kein Ausschlusskriterium, wird jedoch nicht empfohlen, und es sollten nach Möglichkeit Alternativen gesucht werden. Der Betablocker könnte die Anwendung von Epinephrin für die seltene Möglichkeit einer Anaphylaxie beeinträchtigen
• Patienten mit Colitis in der Vorgeschichte
• Patienten mit schwerer psychiatrischer (z. B. Schizophrenie, bipolarer oder Borderline-Persönlichkeitsstörung) oder anderen klinisch fortschreitenden schwerwiegenden medizinischen Problemen, sofern nicht vom Hauptprüfarzt genehmigt
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Patienten dürfen nicht an einer klinischen Studie zur gleichzeitigen Behandlung teilnehmen, es sei denn, der Hauptprüfarzt hat dies genehmigt