Vergleich zwischen 2-Dosen- und 3-Dosen-Schemata von Heplisav B bei Zirrhose

Studienbegründung:

Das Hepatitis-B-Virus ist sowohl in den Vereinigten Staaten als auch weltweit eine der Hauptursachen für akute und chronische Lebererkrankungen. Im Jahr 2016 lebten in den USA schätzungsweise 862.000 Menschen mit einer HBV-Infektion, wobei insgesamt 1.649 US-Todesurkunden als zugrunde liegende oder mitwirkende Todesursache verzeichnet wurden. Eine chronische Infektion kann zu Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC) führen. Seit der Einführung des Impfstoffs in den 1990er Jahren ist die Inzidenz von HBV-Infektionen deutlich zurückgegangen. Heplisav-B wurde im November 2017 zugelassen und verwendet ein synthetisches Cytosin-Phosphoguanin-Oligonukleotid, das aus bakterieller DNA gewonnen wird; Es wird angenommen, dass es das Immunsystem durch Aktivierung des Toll-like-Rezeptor-9-Signalwegs stimuliert, der die Produktion von Zytokinen wie Interleukinen wie Interleukin-12 und Interferon-alpha induziert. Es hat sich gezeigt, dass es bei gesunden Personen im Vergleich zu herkömmlichen Impfstoffen eine höhere Immunität induziert.

Der HBsAk-Titer sollte 8 bis 12 Wochen nach Verabreichung der Impfserie kontrolliert werden. Gute Responder wurden definiert als solche mit einem Anti-HBs-Titer von ≥ 100 mUI/ml, schlechte Responder mit einem Anti-HBs-Titer zwischen 10 und 99 mUI/ml und Non-Responder mit einem Anti-HBs-Titer < 10 mIU/ml. Die Seroprotektionsrate nach Altersgruppen in der gesunden Bevölkerung beträgt 100 % in der Gruppe der 18-29-Jährigen, 98,9 % in der Gruppe der 30-29 %-Jährigen, 97,2 % in der Gruppe der 40-49-Jährigen , 95,2 % in der Gruppe der 50- bis 59-Jährigen, 91,6 % in der Gruppe der 60- bis 70-Jährigen. 5 % der Allgemeinbevölkerung werden jedoch keine Schutzmaßnahmen ergreifen.

Das Ansprechen auf den HBV-Impfstoff ist bei Patienten mit chronischen Erkrankungen, wie HIV-Infektion, Zöliakie, IBD, Nierenerkrankung im Endstadium, Diabetes, unterschiedlich. Auch die Immunogenität des Hepatitis-B-Impfstoffs ist bei dekompensierter Zirrhose geringer. Unter den Zirrhosepatienten erreichten nur 45 %, die Heplisav-B erhielten, eine Immunität in der früheren retrospektiven Analyse des Prüfarztes. Der übliche Ansatz bei Nichtansprechen auf den HBV-Impfstoff ist die Wiederholung der Impfserie bei nicht infizierten Personen.

Untersuchungsplan

*Studiendesign und -dauer: Patienten mit Zirrhose oder chronischer Lebererkrankung, die zwischen 09/2020 und 07/2021 in der hepatologischen Klinik im Mercy Medical Center vorgestellt wurden und keine Immunität gegen Hepatitis B haben (definiert als Anti-HBs-Titer < 10 mIU/ml ) eingestellt werden. Die Patienten werden basierend auf Zirrhose vs. Nicht-Zirrhose und Impfstoff-naiv vs. Impfstoff-erfahren stratifiziert. Patienten, die mehr als eine Impfserie erhalten haben, werden nicht eingeschlossen. Vorherige Impfung könnte entweder Heplisav oder Engerix sein; diese Informationen werden jedoch erfasst. Der Plan der Prüfärzte ist, den ersten Teil der Studie an behandlungsnaiven Patienten durchzuführen und ihn auf impfstofferfahrene Patienten auszudehnen.

Die Ermittler werden die Patienten randomisieren, um Heplisav-B in 0, 4 Wochen oder Heplisav-B in 0, 4, 8 Wochen zu erhalten. Der Titer der HBV-Oberflächenantikörper wird 8 bis 12 Wochen nach der Verabreichung der Impfserie überprüft und basierend auf den Antikörpertitern in Patienten mit gutem Ansprechen, schlechtem Ansprechen und Nichtansprechen klassifiziert.

Die Ermittler werden grundlegende Daten sammeln, darunter Alter, MELD-Scores, Ätiologien der Zirrhose (nichtalkoholische Fettlebererkrankung, Hepatitis C, alkoholinduzierte Lebererkrankung, autoimmune Lebererkrankung, primäre biliäre Cholangitis, primär sklerosierende Cholangitis, andere), Komorbiditäten (chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit, Nierenversagen, Fettleibigkeit), Immunsuppressiva.

Primärer Endpunkt: Serokonversion oder Immunität ist definiert als HBsAb-Spiegel ≥ 10 mIU/ml.

Randomisierungsprozess:

Die Ermittler werden die Umschlagzuweisungstechnik verwenden. Zunächst erstellen die Ermittler eine fortlaufend nummerierte zufällige Gruppenzuweisung. Das Zubehör für die zufälligen Umschläge umfasst Umschläge, Kohlepapier auf der Rückseite und weißes Kopierpapier. Auf das weiße Kopierpapier schreiben die Ermittler die Studien-ID. Die Ermittler wickeln das weiße Kopierpapier in das schwarze Kohlepapier, stecken es in den Umschlag und verschließen ihn.

Die oben genannten Daten werden prospektiv erhoben und anonymisiert durch Angabe einer codierten Nummer in eine Excel-Datenbank eingegeben. Die Prüfer speichern die Daten in einem passwortgeschützten Format und archivieren sie im Share Drive von GI Research, und nur das Studienpersonal hat Zugriff auf die Datei, um sie für Studienverfahren oder Audits herunterzuladen. Sie werden gemäß den Richtlinien von 21 CFR Teil 11 vertraulich und auf unbestimmte Zeit in einem gesicherten Share-Laufwerk von Mercy gespeichert.

Die Stichprobengröße für beide Arme: insgesamt 200. Die derzeitige Serokonversionsrate des Hepatitis-B-Impfstoffs bei Zirrhose ist niedrig, etwa 50 %, mit dem herkömmlichen Schema, entweder Engerix 0, 1 Monat, 6 Monate oder Heplisav-B 0, 1 Monat. Die Forscher streben mit Heplisav-B 0, 1 Monat, 2 Monate eine Serokonversionsrate von 70 % an. Die Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art liegt bei 5 % und die Power bei 80 %.