Porównanie 2-dawkowych i 3-dawkowych schematów Heplisav B w marskości wątroby

Uzasadnienie badania:

Wirus zapalenia wątroby typu B jest główną przyczyną ostrych i przewlekłych chorób wątroby zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i na całym świecie. Szacuje się, że w 2016 r. w Stanach Zjednoczonych żyło około 862 000 osób z zakażeniem HBV, a łącznie zarejestrowano 1649 aktów zgonu w USA jako podstawową lub przyczynową przyczynę śmierci. Przewlekła infekcja może powodować marskość wątroby i raka wątrobowokomórkowego (HCC). Od czasu wprowadzenia szczepionki w latach 90. XX wieku nastąpił znaczny spadek częstości występowania zakażenia HBV. Zatwierdzony w listopadzie 2017 r. Heplisav-B wykorzystuje syntetyczny oligonukleotyd cytozyny fosfoguaniny pochodzący z bakteryjnego DNA; uważa się, że stymuluje układ odpornościowy poprzez aktywację szlaku receptora toll-podobnego 9, który indukuje wytwarzanie cytokin, takich jak interleukiny, takie jak interleukina-12 i interferon-alfa. Wykazano, że indukuje wyższą odporność u zdrowych osób w porównaniu z konwencjonalnymi szczepionkami.

Miano HBsAb należy sprawdzić 8 do 12 tygodni po podaniu serii szczepień. Osoby z dobrą odpowiedzią definiowano jako te, które miały miano anty-HBs ≥ 100 mUI/ml, osoby słabo reagujące z mianem anty-HBs między 10 a 99 mUI/ml, a osoby niereagujące na leczenie z mianem anty-HBs < 10 mIU/ml. Wskaźnik seroprotekcji według grup wiekowych w zdrowej populacji wynosi 100% w grupie 18-29-latków, 98,9% w grupie 30-29%-latków, 97,2% w grupie 40-49-latków , 95,2% w grupie 50-59 lat, 91,6% w grupie 60-70 lat. Jednak 5% ogólnej populacji nie podejmie reakcji ochronnej.

Odpowiedź na szczepionkę HBV jest zróżnicowana wśród pacjentów z chorobami przewlekłymi, takimi jak zakażenie wirusem HIV, celiakia, nieswoiste zapalenie jelit, schyłkowa niewydolność nerek, cukrzyca. Immunogenność szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B jest również niższa w niewyrównanej marskości wątroby. Wśród pacjentów z marskością wątroby tylko 45%, którzy otrzymali Heplisav-B, uzyskało odporność w poprzedniej retrospektywnej analizie badacza. Zwykłym podejściem do braku odpowiedzi na szczepienie HBV jest powtórzenie serii szczepień u osób niezakażonych.

Plan śledczy

*Projekt badania i czas trwania: Pacjenci z marskością lub przewlekłą chorobą wątroby zgłoszeni do poradni hepatologicznej w Mercy Medical Center w okresie od 09/2020 do 07/2021, którzy nie mają odporności na wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowanej jako miano anty-HBs < 10 mIU/ml) ) zostanie zatrudniony. Pacjenci zostaną podzieleni na straty w oparciu o marskość wątroby w porównaniu z pacjentami bez marskości oraz osoby nieszczepione w porównaniu z osobami, które otrzymały szczepionkę. Pacjenci, którzy mieli więcej niż jedną serię szczepień, nie zostaną uwzględnieni. Poprzednie szczepienie może być Heplisav lub Engerix; jednak informacje te będą gromadzone. Plan badaczy polega na przeprowadzeniu pierwszej części badania na pacjentach wcześniej nieleczonych i rozszerzeniu go na osoby, które otrzymały szczepionkę.

Badacze losowo przydzielą pacjentów do grup otrzymujących Heplisav-B w 0, 4 tygodnie lub Heplisav-B w 0, 4, 8 tygodni. Miano przeciwciał powierzchniowych HBV zostanie sprawdzone 8 do 12 tygodni po podaniu serii szczepień i podzielone na osoby dobrze reagujące, słabo reagujące i niereagujące na podstawie mian przeciwciał.

Badacze zbiorą podstawowe dane, w tym wiek, wyniki MELD, etiologię marskości wątroby (niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, wirusowe zapalenie wątroby typu C, choroba wątroby wywołana alkoholem, autoimmunologiczna choroba wątroby, pierwotne zapalenie dróg żółciowych, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, inne), choroby współistniejące (przewlekłe choroba płuc, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, niewydolność nerek, otyłość), leki immunosupresyjne.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Serokonwersja lub odporność definiowana jest jako poziom HBsAb ≥ 10 mIU/ml.

Proces randomizacji:

Śledczy zastosują technikę przydzielania kopert. Na początku Badacze utworzą losowe przydziały grupowe z kolejnymi numerami. Materiały eksploatacyjne do kopert do randomizacji obejmują koperty, tylną kalkę i biały papier do kopiowania. Na białej kartce badacze zapiszą identyfikator badania. Śledczy owiną biały papier do kopiowania wewnątrz czarnej kalki, włożą go do koperty i zapieczętują.

Powyższe dane będą prospektywnie gromadzone i wprowadzane do bazy danych programu Excel w trybie zanonimizowanym poprzez nadanie im zakodowanego numeru. Badacze będą zapisywać dane w formacie chronionym hasłem i umieszczać je na dysku współdzielonym GI Research, a dostęp do pliku w celu pobrania na potrzeby dowolnej procedury badawczej lub audytu będzie miał tylko personel badawczy. Będą one przechowywane w sposób poufny przez czas nieokreślony na zabezpieczonym dysku Mercy, zgodnie z wytycznymi 21 CFR część 11.

Wielkość próby dla obu ramion: łącznie 200. Obecny wskaźnik serokonwersji szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B w marskości wątroby jest niski, około 50%, przy konwencjonalnym schemacie, albo Engerix 0, 1 miesiąc, 6 miesięcy, albo Heplisav-B 0, 1 miesiąc. Badacze dążą do wskaźnika serokonwersji wynoszącego 70% z Heplisav-B 0, 1 miesiąc, 2 miesiące. Prawdopodobieństwo błędu I rodzaju wynosi 5%, a moc 80%.