Veränderungen der Vitalfunktionen und des Pupillendurchmessers im Zusammenhang mit pharmakologischer Mydriasis bei Frühgeborenen: Eine randomisierte klinische Doppelblindstudie

I. Einführung Frühgeborenen-Retinopathie (ROP) ist eine der häufigsten anatomischen Ursachen für Erblindung bei Filipinos und macht 47,7 % der Fälle aus. Da diese Retinopathie vermeidbar und behandelbar ist, hat sich das ROP-Screening als wirksam erwiesen, um Blindheit zu verhindern, was durch die Verwendung von Mydriatika erreicht wird. Auch wenn das Regime mehrerer abwechselnder Instillationen von 0,5 % Tropicamid und 2,5 % Phenylephrin dasjenige ist, das von internationalen Richtlinien für das ROP-Screening empfohlen wird, ist das mydriatische Regime, das normalerweise von vielen Institutionen des Landes verwendet wird, das Regime mit 0,5 % Tropicamid + 0,5 % Phenylephrin über einen im unteren Fornix platzierten Baumwolldocht. Es wurden noch keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit dieser mydriatischen Zubereitung und Methode bei Frühgeborenen durchgeführt, obwohl angenommen wird, dass die Verwendung eines Baumwolldochts die möglichen systemischen Wirkungen der verwendeten mydriatischen Kombination fördert.

II. Bedeutung Ziel dieser Studie ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit der mydriatischen Therapien, die wir in unserer Einrichtung verwenden, zu bewerten und sie mit den Empfehlungen der britischen ROP-Richtlinien zu vergleichen. Dabei zielt diese Studie darauf ab, (1) Veränderungen der Vitalfunktionen des Säuglings während der Dilatation zu dokumentieren, (2) nachteilige systemische Veränderungen aufgrund der mydriatischen Therapie zu identifizieren und (3) geeignete Interventionen und Empfehlungen zur Behandlung dieser nachteiligen Wirkungen bereitzustellen. Diese werden den ROP-Screening-Prozess in unserer Einrichtung erheblich verbessern.

III. Ziele Das allgemeine Ziel ist die Bestimmung von Veränderungen der Vitalzeichen im Zusammenhang mit der Pupillenerweiterung bei Frühgeborenen, die für ein ROP-Screening von der Neugeborenen-Intensivstation, den pädiatrischen Stationen und dem Zentrum für Augeninstrumente des Philippine General Hospital (PGH) überwiesen wurden. Insbesondere besteht das Ziel darin, die Veränderungen der Vitalzeichen und Mydriasis bei (1) mehreren abwechselnden Instillationen von 0,5 % Cyclopentolathydrochlorid + 2,5 % Phenylephrin (MAI) (2) einer einzelnen Instillation von 0,5 %/0,5 % Phenylephrin + Tropicamid (SI) und (3) einzelne Instillation von 0,5 %/0,5 % Phenylephrin + Tropicamid mit einem Baumwolldocht, der im unteren Fornix (SIW) platziert wird.

IV. Methodik Diese Studie wurde als randomisierte, doppelblinde, klinische Studie konzipiert, an der sechzig Frühgeborene teilnahmen, die von Januar bis Juli 2011 zum ROP-Screening überwiesen wurden. Jeder Proband wurde nach dem Zufallsprinzip in die Standard-, Instillations- und Verpackungsgruppe eingeteilt. Um eine Voreingenommenheit des Beobachters zu vermeiden, waren zwei Untersucher pro Überwachung während der Dilatation beteiligt. Der erste Untersucher wurde nur damit beauftragt, die Überwachungsgeräte zu platzieren und die Mydriatika zu verabreichen, die in einer nicht gekennzeichneten 1-ml-Spritze enthalten waren, deren Inhalt ihm unbekannt war.

Die während der Dilatation überwachten Vitalfunktionen waren Blutdruck (systolischer, diastolischer und mittlerer arterieller Druck (MAP)), Herzfrequenz und Sauerstoffsättigung mit den neu kalibrierten digitalen IntelliVue MP20 Junior-Herzmonitoren von Phillips. Eine Digitalkamera und ein Millimetermaßstab wurden verwendet, um die Größe der Pupillenerweiterung anzunähern. Die Messung aller Vitalfunktionen und der Pupillenerweiterung eines Probanden wurde nur aus einer einzigen Erweiterungssitzung abgeleitet.

Vor der Datenerhebung bis zum Ende der Überwachung wurden andere Faktoren angesprochen, die die Vitalfunktionen der Frühgeborenen beeinflussen können. Dazu gehörten Hunger, Kälte und schmutzige Windeln.

Die Grundlinien-Vitalzeichenbestimmung wurde dann 10 und 5 Minuten vor dem ersten Tropfen von Mydriatika oder Proparacain vor dem Verpacken durchgeführt. Eine zusätzliche Messung wird durchgeführt, wenn zwischen 10 und 5 Minuten vor dem anfänglichen Abfall ein signifikanter Unterschied in den Vitalfunktionen besteht.

Für den MAI wurden mehrere abwechselnde Tropfen von 0,5 % Cyclopentolat, dann 2,5 % Phenylephrin alle 5 Minuten in zwei Dosen eingeträufelt (insgesamt 0,2 ml 0,5 % Cyclopentolat und 0,2 ml 2,5 % Phenylephrin). Die Vitalfunktionen wurden kontinuierlich zu den Zeiten 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 und 45 aufgezeichnet. In der 45. Minute wurde nach einem Tropfen topischer Anästhesie ein Lidretraktor in die Augen der Testperson eingesetzt. Bilder der Augen wurden mit einem Millimetermaßstab aufgenommen, um als Messreferenz zu dienen.

Für den SI wurde zum Zeitpunkt 0 nur ein Tropfen 0,5 %/0,5 % Tropicamid + Phenylephrin richtig eingeträufelt (insgesamt 0,1 Milliliter). Die Vitalfunktionen wurden kontinuierlich zu den Zeiten 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 und 45 aufgezeichnet. In der 45. Minute wurde nach einem Tropfen topischer Anästhesie ein Lidretraktor in die Augen der Testperson eingesetzt. Bilder der Augen wurden mit einem Millimetermaßstab aufgenommen, um als Messreferenz zu dienen.

Für die SIW wurde ein mit einem Tropfen 0,5 %/0,5 % Tropicamid + Phenylephrin getränkter Wattebausch auf den unteren Fornix in jedem Auge des Säuglings (insgesamt 0,1 Milliliter) platziert. Das Gewicht des Baumwollfadens wurde unter Verwendung einer digitalen Waage auf 0,02 Milligramm standardisiert. Die Vitalfunktionen wurden kontinuierlich zu den Zeiten 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 und 45 aufgezeichnet. In der 45. Minute wird nach einem Tropfen topischer Anästhesie ein Lidretraktor in die Augen der Person eingesetzt. Bilder der Augen wurden mit einem Millimetermaßstab aufgenommen, um als Messreferenz zu dienen. Für die eigentliche Messung wurden Bilder auf den Computermonitor hochgeladen.

Die Veränderungen der Vitalzeichen wurden mit den neu kalibrierten Phillips Digital IntelliVue MP20 Junior Cardiac Monitors überwacht. Bei signifikanten Veränderungen der Vitalzeichen wird sofort eingegriffen.

Bei einem signifikanten Anstieg des Blutdrucks oder der Herzfrequenz wird der Säugling beobachtet. Beide Veränderungen werden erwartet, wenn man sich einem belastenden Eingriff unterzieht, wie z. B. dem Platzieren eines Lidhalters bei der Messung der Pupillenerweiterung. Sollte die Tachykardie auch nach der Untersuchung bestehen bleiben, wird der Säugling zur weiteren Abklärung an die NICU ROD überwiesen. Blutdruck, Herzfrequenz und Sensorium werden kontinuierlich überwacht, um eine nachfolgende Bradykardie zu vermeiden.

Bei einem signifikanten Abfall des Blutdrucks wird der Säugling zur weiteren Untersuchung an die NICU ROD überwiesen, um die mögliche Quelle zu bestimmen. Eine Flüssigkeitsprovokation wird durchgeführt, um zu überprüfen, ob die Ursache der Hypotonie nur auf Hypovolämie zurückzuführen ist. Der Ermittler bestimmt die Körpertemperatur, um auf Unterkühlung zu prüfen. Wenn es unterkühlt ist, erfolgt eine langsame Wiedererwärmung, indem das Kind in einen engen Inkubator oder neben einen Wärmestrahler gelegt wird. Der Blutzucker wird auf Hypoglykämie überprüft. Sollte eine Hyperglykämie festgestellt werden, kann der Säugling mit 2 cc/kg D5-Wasser begonnen werden. Der Säugling wird ebenfalls auf eine Infektion untersucht.

Bei Hypoxie oder Sauerstoffentsättigung von weniger als 85 % wird der Säugling nach Bedarf unterstützend beatmet. Die Sauerstoffsättigung wird mit dem Pulsoximeter überwacht. Im Falle einer Apnoe wird sofort eine unterstützende Beatmung zusammen mit einer signifikanten Stimulation bereitgestellt. Der Säugling wird zur möglichen Intubation an den NICU ROD überwiesen.

Im Falle einer Bradykardie wird mit einer signifikanten Stimulation des Säuglings begonnen. Der Säugling wird zur weiteren Abklärung an die NICU ROD überwiesen, um die Ursache zu bestimmen. Der Untersucher soll auch die Körpertemperatur bestimmen, um auf Unterkühlung zu prüfen. Wenn es unterkühlt ist, erfolgt eine langsame Wiedererwärmung, indem das Kind in einen engen Inkubator oder neben einen Wärmestrahler gelegt wird. Der Blutzucker wird bestimmt, um auf Hypoglykämie zu prüfen. Sollte eine Hyperglykämie festgestellt werden, kann der Säugling mit 2 cc/kg D5-Wasser begonnen werden. Säuglinge können auch auf eine Infektion untersucht werden.

Für den Fall, dass ein Proband an einer der oben genannten Nebenwirkungen leidet, werden die genannten angemessenen Eingriffe kostenlos durchgeführt. Sollten die nachteiligen Wirkungen nach Ansicht der Prüfärzte nur sekundär zum ROP-Screening sein und zusätzliche Kosten für die Beschaffung von Medikamenten oder Geräten erforderlich sein, werden die Prüfärzte die Kosten tragen. Werden die Medikamente oder Geräte sofort benötigt, kann der Angehörige zunächst dafür aufwenden und sich die Kosten später bei den Ermittlern erstatten lassen. Sollte der Betrag zur Beschaffung der genannten Medikamente oder Geräte vom Angehörigen nicht aufgebracht werden können, können die Ermittler sofort kontaktiert werden, um den Angehörigen umgehend zu helfen. Alle anderen Kosten werden von den Ermittlern durch Erstattungen getragen. Die Kosten in Höhe von P500 für das Medikament und P1000 für die Ausrüstung werden von den Ermittlern getragen. Sollte es diese Grenzen überschreiten, wird das Kind zur weiteren Unterstützung an eine gemeinnützige Einrichtung überwiesen.

Der während der Dilatation erhaltene Blutdruck (Systole, Diastole und MAP), HF und Sauerstoffsättigung wurden analysiert. Sie wurden grafisch dargestellt, um Muster von der Grundlinie bis zu 45 Minuten zu bestimmen. Der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test wurde verwendet, um die statistische Signifikanz für die Sauerstoffsättigung zu bestimmen, die eine nicht-parametrische Variable ist. Bei ROP-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung wird eine schwache Dilatation festgestellt. Eine Untergruppenanalyse wurde auch durchgeführt, um die Beziehung zwischen den verwendeten Mydriatikamengen und dem Gewicht des Säuglings zu bestimmen.

Innerhalb der Studie wurde eine Zwischenanalyse durchgeführt, um zu beurteilen, ob die beiden mydriatischen Regime im Vergleich zur gleichzeitigen Standardgruppe besonders vorteilhaft oder schädlich waren. Entweder die Pocock- oder die Flemming-Methode wird verwendet, um zu entscheiden, ob diese Studie früher als geplant beendet werden muss. Eine Entblindung kann erfolgen, wenn dies während der Zwischenanalyse oder im Verlauf der Studie erforderlich wird. Dieses Protokoll wurde dem PGH ERB zur ethischen Überprüfung und Genehmigung vorgelegt. Sie wurde nur nach Genehmigung durch das ERB durchgeführt. Alle Patienteninformationen wurden anonymisiert und sind vertraulich. Die Ermittler erhalten keine Finanzierung für die Durchführung dieser Forschung.