Eine prospektive Pilotstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib bei Patienten mit aktivem primärem Sjögren-Syndrom

Das primäre Sjögren-Syndrom (pSS) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die durch eine Funktionsstörung der exokrinen Drüsen gekennzeichnet ist, die bei betroffenen Patienten zu Sicca-Symptomen führt. Der JAK/STAT-Signalweg wird aktiviert und spielt als Schlüsselweg bei der Differenzierung und Aktivierung vieler Lymphozyten, wodurch die Pathogenese vieler Autoimmunerkrankungen einschließlich pSS beeinflusst wird. JAK-Inhibitoren werden auch häufig bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen eingesetzt.

Einige Studien haben bestätigt, dass der JAK/STAT-Signalweg bei Patienten mit pSS aktiviert ist und ein JAK-Inhibitor bei pSS wirksam sein kann. Filgotinib, der selektive JAK1-Inhibitor, ist einer der JAK-Inhibitoren der „sekundären Generation“, die in diesen Jahren entwickelt wurden. Leeet al. fanden heraus, dass Filgotinib die IFN-induzierte Transkription von differentiell exprimierten Genen und BAFF in menschlichen primären Speicheldrüsenepithelzellen unterdrückte. Darüber hinaus zeigten mit Filgotinib behandelte Mäuse erhöhte Speichelflussraten und eine deutliche Verringerung der lymphozytären Infiltration von SGs, was darauf hindeutet, dass JAK-Inhibitoren ein neuer therapeutischer Ansatz für pSS sein könnten. Derzeit läuft eine randomisierte Phase-2-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Filgotinib bei erwachsenen Probanden mit aktivem Sjögren-Syndrom. Bisher gibt es keine Hinweise auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Baricitinib bei Patienten mit pSS.

Baricitinib, ein oraler Inhibitor von JAK1/JAK2, war der zweite für die klinische Anwendung bei RA zugelassene JAK-Inhibitor. Es wurde für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver RA bei erwachsenen Patienten zugelassen, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib bei RA wurden in präklinischen Arthritis-Tiermodellen sowie in klinischen Studien umfassend untersucht. Es gibt auch einige Berichte über die Anwendung von Baricitinib bei anderen Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes, Dermatomyositis und PMR/GCA. In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten, 24-wöchigen Phase-2-Studie in 11 Ländern verbesserte die Behandlung mit Baricitinib in einer Dosis von 4 mg signifikant die Anzeichen und Symptome von aktivem SLE mit einer hochauflösenden Rate von 67 % bei SLEDAI-2K-Arthritis oder -Ausschlag und zeigten ein Sicherheitsprofil, das mit früheren Studien zu Baricitinib zur Behandlung von RA übereinstimmte. Die Studie konzentrierte sich auf spezifische Organmanifestationen, von denen Patienten mit Hautausschlag und Arthritis profitierten, die mit Baricitinib behandelt wurden. Bisher hat sich nur eine Studie auf die potenzielle Wirksamkeit von Baricitinib bei SS konzentriert. In dieser Studie haben Aota et al. zeigten, dass Baricitinib die IFN-γ-induzierte CXCL10-Expression in humanen Speicheldrüsengangzellen unterdrückte, und legten sein Potenzial für die Behandlung von SS nahe. Auf dieser Grundlage dachten wir, dass Baricitinib bei Patienten mit pSS einen therapeutischen Nutzen haben könnte.

Wir planen, die Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib bei Patienten mit pSS in dieser monozentrischen, prospektiven, offenen, 24-wöchigen Pilotstudie zu untersuchen. Wir planen, 11 Patienten, bei denen ein aktives pSS diagnostiziert wurde, in das Peking Union Medical College Hospital in Peking, China, aufzunehmen. Sie werden 24 Wochen lang einmal täglich mit 2 mg Baricitinib behandelt. Wir werden die Krankheitsaktivität hauptsächlich anhand des ESSDAI- und ESSPRI-Scores bewerten. Und wir erfassen auch die Nebenwirkungen. Der primäre Endpunkt der Studie ist die Veränderung des ESSDAI-Scores nach 12 Wochen. Zu den sekundären Endpunkten gehören: die minimale klinisch relevante Verbesserung (MCII) von ESSDAI, die als Verbesserung von ESSDAI um mindestens drei Punkte definiert wurde; die Veränderung des ESSDAI-Scores nach 24 Wochen; die Veränderung des ESSPRI- und PGA-Scores nach 12 und 24 Wochen; und Remissionen der Organbeteiligung nach 12 und 24 Wochen. Die wichtigsten Einschlusskriterien sind: (1) ≥ 18 Jahre alt, (2) erfüllen die Kriterien der Klassifikation des American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) 2016 für primären SS, (3) mit mäßig oder hoch Aktivität von SS, definiert als EULAR primärer SS-Krankheitsaktivitätsindex (ESSDAI) ≥5, und (4) mit serologischer Aktivität, definiert als erhöhtes C-reaktives Protein, Erythrozytensedimentationsrate (ESR) und/oder Immunglobulin G (IgG) (ausgenommen akute und chronische Infektionen und andere Faktoren). Zu den Hauptausschlusskriterien gehören: (1) Patienten, bei denen eine aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems oder eine Funktionsstörung eines wichtigen Organs (Herz, Leber, Niere) diagnostiziert wurde; (2) schwangere oder stillende Frauen; (3) aktuelle schwere Infektionen; und (5) einer Behandlung mit Glukokortikoiden oder Immunsuppressiva mit stabiler Dosierung für weniger als 12 Wochen.