Untersuchung der Sparsentan-Behandlung in der Pädiatrie mit proteinurischen glomerulären Erkrankungen (EPPIK)

Einschlusskriterien für alle Probanden (beide Populationen):

Ein Proband muss alle folgenden Kriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

• Der Proband oder Elternteil/Erziehungsberechtigte (sofern zutreffend) ist bereit und in der Lage, eine unterschriebene Einverständniserklärung/Zustimmung zu erteilen, und falls erforderlich, ist der Proband bereit, seine Zustimmung vor Screening-Verfahren gemäß den örtlichen Anforderungen zu erteilen.
• Das Subjekt hat eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 bei der Vorführung.
• Das Subjekt hat einen mittleren Blutdruck im Sitzen zwischen dem 5. und 95. Perzentil für Geschlecht und Größe.

Einschlusskriterien für Population 1:

• Das Subjekt ist männlich oder weiblich ≥ 1 Jahr beim Screening und < 18 Jahre alt am Tag 1 (Baseline).
• Das Subjekt hat beim Screening eine UP/C ≥ 1,5 g/g (170 mg/mmol) UND eines der folgenden:
• Durch Nierenbiopsie nachgewiesene histologische Muster und klinisches Erscheinungsbild von FSGS oder MCD und qualifizierender Proteinurie beim Screening trotz Anamnese oder laufender Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunsuppressiven krankheitsmodifizierenden Mitteln.
• Dokumentation einer genetischen Mutation in einem Podozytenprotein im Zusammenhang mit FSGS oder MCD. Patienten mit einer dokumentierten podozytischen Mutation benötigen keine Nierenbiopsie.
• Nierenbiopsie-erwiesenes histologisches FSGS-Muster mit Anamnese und klinischem Erscheinungsbild, das mit einer maladaptiven Ursache der Läsion übereinstimmt.

Hinweis: Die Nierenbiopsie kann zu einem beliebigen Zeitpunkt in der Vergangenheit durchgeführt worden sein, muss jedoch lichtmikroskopische und elektronenmikroskopische Merkmale und/oder Immunfluoreszenzbefunde enthalten, die mit FSGS oder MCD übereinstimmen.

Einschlusskriterien für Population 2:

• Der Proband ist männlich oder weiblich im Alter von ≥ 2 Jahren bis < 18 Jahren an Tag 1 (Baseline).
• Das Subjekt hat beim Screening UP/C ≥ 0,6 g/g (68 mg/mmol) UND eine der folgenden Diagnosen:
• Durch Nierenbiopsie bestätigtes IgAN, IgAV oder AS
• Diagnose von AS durch Gentests (pathogene Mutation von X-chromosomalem Kollagen, Typ IV, Alpha-5 (COL4A5) ODER autosomal-rezessive Mutationen in beiden Allelen von Kollagen, Typ IV, Alpha-3 (COL4A3) und/oder Kollagen, Typ IV , Alpha-4 (COL4A4) ODER autosomal-dominantes COL4A3 und/oder COL4A4 und digene Mutationen [d. h. gleichzeitige Mutationen in 2 der Gene COL4A3, COL4A4 und COL4A5])

Ausschlusskriterien für alle Probanden (beide Populationen):

Ein Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von dieser Studie ausgeschlossen:

• Das Subjekt wiegt beim Screening <7,3 kg.
• Das Subjekt hat ein histologisches FSGS- oder MCD-Muster als Folge von Virusinfektionen, Arzneimitteltoxizitäten oder bösartigen Erkrankungen.
• Das Subjekt hat glomeruläre Ablagerungen von Immunglobulin A (IgA), die nicht im Zusammenhang mit primärem IgAN oder IgAV stehen (dh sekundär zu einem anderen Zustand; z. B. systemischer Lupus erythematodes und Leberzirrhose).
• Der Proband hatte einen akuten Beginn oder eine Präsentation einer glomerulären Erkrankung oder eine diagnostische Biopsie oder einen Rückfall einer glomerulären Erkrankung, die eine neue oder andere Art von immunsuppressiver Behandlung erforderten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemische Kortikosteroide, Calcineurin-Inhibitoren und Mycophenolatmofetil, Abatacept, Cyclophosphamid). , Rituximab, Ofatumumab und Ocrelizumab) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Probanden, die chronische immunsuppressive Medikamente (einschließlich systemischer Steroide) einnehmen, die vor dem Screening ≥ 1 Monat lang keine stabile Dosis eingenommen haben.
• Der Proband benötigt eine der im Studienprotokoll definierten verbotenen Begleitmedikationen.
• Das Subjekt hat sich einer Organtransplantation unterzogen, mit Ausnahme von Hornhauttransplantationen.
• Das Subjekt hat eine dokumentierte Vorgeschichte von angeborener oder erworbener Herzinsuffizienz (modifizierte Ross-Herzinsuffizienzklassifikation für Kinder Klasse II bis Klasse IV) und/oder frühere Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz oder ungeklärter Dyspnoe, Orthopnoe, paroxysmaler nächtlicher Dyspnoe, Aszites und/oder peripherem Ödem.
• Das Subjekt hat eine hämodynamisch signifikante Herzklappenerkrankung.
• Das Subjekt hat eine klinisch signifikante angeborene Gefäßerkrankung.
• Das Subjekt hat Gelbsucht, Hepatitis oder eine bekannte hepatobiliäre Erkrankung oder Alanin-Aminotransferase und/oder Aspartat-Aminotransferase > das 2-fache der Obergrenze des Normalbereichs beim Screening.
• Das Subjekt hat in den letzten 2 Jahren eine Vorgeschichte von Malignität.
• Das Subjekt hat einen Screening-Hämatokrit < 27 % (0,27 L/L) oder einen Hämoglobinwert < 9 g/dL (90 g/L).
• Das Subjekt hat einen Screening-Kaliumwert von >5,5 Milliäquivalent (mEq)/L (5,5 mmol/L).
• Der Proband hat abnormale klinische Labor-Screening-Werte, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden.
• Das Subjekt hat in der Vorgeschichte allergische Reaktionen auf Angiotensin-II-Antagonisten oder Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Sparsentan, oder eine Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe in der Studienmedikation.
• Die weibliche Probandin ist schwanger, plant im Laufe der Studie schwanger zu werden oder stillt.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, beginnend mit der Menarche, die nicht damit einverstanden sind, 1 hochzuverlässige (d. h. eine Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr erreichende) Verhütungsmethode von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation. Beispiele für äußerst zuverlässige Verhütungsmethoden sind stabile orale, implantierte, transdermale oder injizierte Verhütungshormone, die mit der Hemmung des Eisprungs verbunden sind, oder ein Intrauterinpessar. Eine zusätzliche Barrieremethode muss auch während der vaginalen sexuellen Aktivität verwendet werden, wie z. B. ein Diaphragma, ein Diaphragma mit Spermizid (bevorzugt) oder die Verwendung eines männlichen Kondoms oder eines männlichen Kondoms mit Spermizid (bevorzugt) vom Tag 1/Randomisierung bis 28 Tage danach die letzte Dosis der Studienmedikation. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sind definiert als diejenigen, die nach der Menarche fruchtbar sind, es sei denn, sie sind dauerhaft unfruchtbar; permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie. Alle weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter müssen bei jedem Studienbesuch ab Tag 1 (Besuch 3) und danach ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis beim Screening (Besuch 1) und ein negatives Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben, wobei die positiven Ergebnisse durch Serum bestätigt werden.

Hinweis: Vor der Menarche sind Schwangerschaftstests und Verhütungsmittel nicht erforderlich. Die Probanden und ihre Eltern/Erziehungsberechtigten müssen jedoch darauf hingewiesen werden, dass die Probanden unmittelbar nach der Menarche mit einem Schwangerschaftstest beginnen und mit der Anwendung von Verhütungsmitteln beginnen müssen. Auf diese Anforderung kann nicht verzichtet werden.

• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening an einer Studie mit einem anderen Studienmedikament teilgenommen oder plant, im Verlauf dieser Studie an einer solchen Studie teilzunehmen.
• Das Subjekt war zuvor Sparsentan ausgesetzt.
• Der Proband oder Elternteil/Erziehungsberechtigte (sofern zutreffend) sind nach Ansicht des Prüfarztes nicht in der Lage, die Anforderungen der Studie einzuhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eine Vorgeschichte der Nichteinhaltung und/oder andere Gründe, die den Prüfarzt dazu veranlassen glauben, dass das Thema kein guter Kandidat für die Studie wäre.