Phase-I/II-Studie mit CD5-CAR-modifizierten IL15-transduzierten, aus Nabelschnurblut gewonnenen NK-Zellen in Verbindung mit lymphodepletierender Chemotherapie zur Behandlung rezidivierter/refraktärer hämatologischer Malignome

Einschlusskriterien

1. Patienten mit hämatologischen Malignomen mit einer CD5-Expression in der Tumorprobe vor der Aufnahme von ≥ 30 %, gemessen durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie.
2. Patienten müssen krankheitsspezifische Zulassungskriterien erfüllen (siehe unten)
3. Die Patienten sollten zum Zeitpunkt des Beginns der lymphodepletierenden Chemotherapie mindestens 3 Wochen von der letzten zytotoxischen Chemotherapie entfernt sein. Patienten können Tyrosinkinase-Inhibitoren oder andere zielgerichtete Therapien bis mindestens drei Tage vor der Verabreichung einer Chemotherapie zur Lymphdrainage fortsetzen.
4. Eine lokalisierte Strahlentherapie an einer oder mehreren erkrankten Stellen ist vor der Infusion zulässig, vorausgesetzt, es gibt weitere erkrankte Stellen, die nicht bestrahlt werden
5. Karnofsky-Leistungsskala > 50 %.

6. Ausreichende Organfunktion:

   1. Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR unter Verwendung der CKI-EPI-Gleichung) ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
   2. Leber: ALT/AST ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN bei dokumentierter Beteiligung der Leber an der Erkrankung, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen das Gesamtbilirubin ≤ 3,0 mg/dl sein muss. Keine Leberzirrhose in der Vorgeschichte. Kein Aszites.
   3. Herz: Herzauswurffraktion ≥ 50 %, kein klinisch signifikanter Perikarderguss, bestimmt durch ECHO oder MUGA, und keine unkontrollierten Arrhythmien oder symptomatische Herzerkrankung.
   4. Lungen: Keine klinisch signifikante Lungenbeteiligung, nach Ermessen des PI, Pleuraerguss, Ausgangssauerstoffsättigung > 92 % in Raumluft.
7. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
8. 18-80 Jahre alt.
9. Gewicht ≥40 kg
10. Alle gebärfähigen Teilnehmer müssen während der Studie und bis zu 3 Monate nach Abschluss der Studientherapie eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren. Zu den akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung für Patientinnen gehören: hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar, Diaphragma mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz für die Dauer der Studie. Wenn die Teilnehmerin eine Frau ist und schwanger wird oder eine Schwangerschaft vermutet, muss sie unverzüglich ihren Arzt benachrichtigen. Wenn die Teilnehmerin während dieser Studie schwanger wird, wird sie aus dieser Studie genommen. Männer, die Kinder bekommen können, müssen während der Studie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Wenn der männliche Teilnehmer während der Studie ein Kind zeugt oder vermutet, dass er ein Kind gezeugt hat, muss er unverzüglich seinen Arzt informieren.
11. Unterzeichnete Zustimmung zum Langzeit-Follow-up-Protokoll PA17-0483.
12. Krankheitsspezifische Einschlusskriterien A. T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom und akute lymphoblastische T-Zell-Leukämie

1. Patienten mit T-Lymphoid-Malignomen in der Anamnese, definiert als akute lymphoblastische Leukämie (ALL/T-LBL), peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL-NOS, MF/SS, hepatosplenisches Gamma/Delta-NHL, AITL, ALCL). mindestens 2 Linien einer Standard-Chemo-Immuntherapie oder zielgerichteten Therapie erhalten haben und eine messbare persistierende Erkrankung haben. Für T-ALL aktive Erkrankung, definiert als (> 5 % der Blasten oder positive MRD auf einem Niveau von > 0,1 %, gemessen durch Multiparameter-Durchflusszytometrie).

2. Patienten mit T-Lymphoid-Malignomen in der Vorgeschichte, wie oben definiert, mit rezidivierender Erkrankung nach einer Standardtherapie oder einer Stammzelltransplantation.

B. Chronische lymphatische Leukämie (CLL) Chronische lymphatische Leukämie (CLL) Kleines lymphatisches Lymphom (SLL), Richter-Transformation von CLL oder SLL, die mindestens 2 Linien einer Standard-Chemoimmuntherapie oder zielgerichteten Therapie erhalten haben und eine persistierende Erkrankung haben. C. Mantelzell-Lymphom oder refraktäres Mantelzell-Lymphom nach 2 Linien einer Standard-Chemoimmuntherapie, einschließlich eines BTKi

Ausschlusskriterien:

1. Positives Beta-HCG bei Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als nicht postmenopausal für 24 Monate oder keine vorherige chirurgische Sterilisation oder stillende Frauen.
2. Vorhandensein einer klinisch signifikanten Toxizität von Grad 3 oder höher aus der vorherigen Behandlung, wie durch PI bestimmt.
3. Vorhandensein einer unkontrollierten Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die nicht auf eine geeignete Therapie anspricht.
4. Aktive Hepatitis B oder C.
5. HIV mit nachweisbarer Viruslast
6. Vorhandensein aktiver neurologischer Störungen.
7. Aktive Autoimmunerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach Einschreibung
8. Aktive zerebrale oder meningeale Beteiligung durch die Malignität
9. Aktive (definiert als therapiebedürftige) akute oder chronische GVHD
10. Jede andere bösartige Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie aktiv ist, mit Ausnahme von behandelter zervikaler intraepithelialer Neoplasie und Nicht-Melanom-Hautkrebs.
11. Vorhandensein einer anderen schwerwiegenden Erkrankung, die den Patienten nach Prüferkriterien gefährden kann
12. Größere Operation <4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
13. Allogene SCT oder DLI <12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
14. Gleichzeitige Anwendung anderer Prüfsubstanzen.
15. Gleichzeitige Anwendung anderer Antikrebsmittel.
16. Patienten, die zum Zeitpunkt der Einschreibung eine systemische Steroidtherapie erhalten (physiologische Ersatzdosen sind zulässig) oder innerhalb von 14 Tagen ATG oder innerhalb von 28 Tagen nach Einschreibung ATG oder Campath erhalten haben.
17. Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten