Eine Phase-1-Studie zur Dosiseskalation von UGN-301 bei Patienten mit rezidivierendem nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC)

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine informierte Zustimmung zu geben.

2. Arm A: Bestätigtes rezidivierendes NMIBC mit HG Ta-Erkrankung und/oder CIS oder rezidivierende IR LG Ta-Erkrankung.

   Arm B: Bestätigtes rezidivierendes NMIBC mit HG Ta-Krankheit und/oder CIS.

3. Patienten mit HG Ta-Erkrankung und/oder CIS müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   • Haben Sie eine nicht auf Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ansprechende Krankheit, definiert als 1) anhaltendes oder wiederkehrendes CIS allein oder mit rezidivierender Ta-Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adäquaten BCG-Therapie oder 2) rezidivierende HG Ta-Krankheit innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer angemessenen BCG-Therapie. Hinweise: Eine angemessene BCG-Therapie ist definiert als mindestens 5 von 6 Dosen einer anfänglichen Induktionstherapie plus mindestens 2 von 3 Dosen einer Erhaltungstherapie oder mindestens 2 von 6 Dosen einer zweiten Induktionstherapie. Patienten mit einer auf BCG nicht ansprechenden Erkrankung müssen auch nicht bereit oder unfähig sein, sich einer radikalen Zystektomie zu unterziehen.
   • Anderenfalls ist eine adäquate BCG-Therapie fehlgeschlagen (z. B. Rezidiv > 6 Monate [papillär] oder > 12 Monate [CIS] nach der letzten BCG-Exposition).
   • Sind BCG-intolerant, definiert als die Unfähigkeit, mindestens eine vollständige Induktionskur mit BCG zu tolerieren.
   • Haben Sie eine HG Ta-Krankheit mit Tumoren ≤ 3 cm und haben Sie mindestens eine vorherige Therapie nicht bestanden (z. B. adjuvante intravesikale Chemotherapie).
4. Lassen Sie während des Screenings oder innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening alle papillären Tumore, die durch Weißlicht sichtbar sind, resezieren und offensichtliche Bereiche des CIS fulgurieren. Hinweis: Eine Blaulicht-Zystoskopie ist nicht zulässig.
5. Status der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Fehlen eines begleitenden Urothelkarzinoms der oberen Harnwege (UTUC) oder eines Urothelkarzinoms (UC) innerhalb der prostatischen Harnröhre. Freiheit von Erkrankungen der oberen Atemwege (falls klinisch indiziert), wie angezeigt durch keinen Nachweis eines Tumors der oberen Atemwege durch intravenöses Pyelogramm, retrogrades Pyelogramm, Computertomographie (CT)-Urogramm mit oder ohne Kontrastmittel oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Urogramm mit oder ohne Kontrastmittel innerhalb von 6 Monaten nach Anmeldung durchgeführt.
7. Patienten mit Prostatakrebs unter aktiver Überwachung mit niedrigem Progressionsrisiko, definiert als prostataspezifisches Antigen < 10 ng/dL, Gleason-Score 6 und Tumor im klinischen Stadium-1, dürfen nach Ermessen des Prüfarztes an der Studie teilnehmen (siehe Ausschluss Kriterium 9).
8. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapiezeit eine maximal wirksame Empfängnisverhütung anwenden, bereit sein, für einen Monat nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zu verhüten, und bei Eintritt in diese Studie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Ansonsten müssen Patientinnen postmenopausal (keine Menstruation für mindestens 12 Monate) oder chirurgisch steril sein. „Maximal wirksame Empfängnisverhütung“ bedeutet, dass die Patientin, wenn sie sexuell aktiv ist, eine Kombination aus 2 Methoden der Empfängnisverhütung anwenden sollte, die von den Gesundheitsbehörden zugelassen und als wirksam anerkannt sind.
9. Männliche Patienten müssen bei der Aufnahme, während des Studienverlaufs und für 1 Monat nach der letzten Instillation des Studienmedikaments chirurgisch steril oder bereit sein, 2 hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden.

10. Hat innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion, wie durch die unten beschriebenen routinemäßigen Labortests festgestellt wurde:

    • Leukozyten ≥ 3.000/μl;
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/μl;
    • Blutplättchen ≥ 100.000/μl;
    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl;
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
    • Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN;
    • Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN;
    • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung.
11. Hat eine Lebenserwartung > 12 Monate.

Ausschlusskriterien:

1. Aktueller oder früherer Nachweis eines muskelinvasiven, lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms (dh T2, T3, T4 und/oder Stadium IV).
2. Aktuelle systemische Therapie bei Blasenkrebs.
3. Hoch- oder niedriggradige T1-Erkrankung.
4. Vorherige Therapie mit einem antizytotoxischen T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4), einem Anti-programmierten Zelltod 1 (PD-1), einem Anti-PD-Ligand 1 (L1)-Mittel oder mit einem Mittel, das auf einen anderen Co-Inhibitor gerichtet ist T-Zell-Rezeptor.
5. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, einschließlich Harnwegsinfektion (nach zufriedenstellender Behandlung können Patienten an der Studie teilnehmen).
6. Aktive systemische Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte. Kurze Steroidzyklen (≤ 14 Tage) aus medizinischen Gründen ohne krebsbekämpfende Absicht (z. B. atopische Dermatitis, Psoriasis, Infektion, allergische Reaktion) sind zulässig, wenn die letzte Dosis ≥ 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments lag.
7. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
8. Alle medizinisch-psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die nach Ansicht des Ermittlers eine Teilnahme an der Studie ausschließen würden.
9. Anamnestische Malignität eines anderen Organsystems innerhalb der letzten 5 Jahre, außer behandeltem Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut und ≤ pathologischem Tumor-2 UTUC mindestens 24 Monate nach Nephroureterektomie. Patienten mit anderen Urogenitalkrebsarten als CU oder Prostatakrebs, die unter aktiver Überwachung stehen, sind ebenfalls ausgeschlossen (siehe Einschlusskriterium 7).
10. Patienten, die eine intravesikale Verabreichung oder eine intravesikale chirurgische Manipulation nicht vertragen.
11. Intravesikale Therapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
12. Hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Studientherapie oder ein Prüfgerät erhalten.
13. Hat innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach Beginn der Studienbehandlung eine Immunmodulatortherapie erhalten.
14. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einen Impfstoff erhalten.
15. Hat eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.