Medizinisches Gerät BraiN20® bei Patienten mit Verdacht auf akuten Schlaganfall (PROMISE-GLOB)

Die Wahrscheinlichkeit eines günstigen Ergebnisses eines akuten Schlaganfalls hängt entscheidend davon ab, ob sich Patienten umgehend nach Einsetzen der Symptome melden und ob Krankenhäuser sofortigen Zugang zur Goldstandardbehandlung, der EVT, bieten. Das derzeitige klinische Schlaganfallmanagement ist komplex, zeitaufwändig, erfordert unterschiedliche Krankenhausumgebungen mit spezieller Ausrüstung und die Diagnose basiert auf Momentaufnahmen, die Bildgebung des Gehirns und klinische Ergebnisse liefern, ohne Echtzeit-Überwachungstools. Darüber hinaus ist der derzeitige Versorgungsstandard für Patienten ungünstig, die weit entfernt von einem Comprehensive Stroke Center (CSC) leben, insbesondere für diejenigen, die in ländlichen Regionen leben. So reagieren 50 % der Patienten, die sich einer EVT unterziehen, nicht auf die Behandlung, da ihr Gehirngewebe bereits irreversibel geschädigt ist.

Daher starteten Neurologen des Germans Trias I Pujol CSC (Barcelona, ​​Spanien) eine neue Forschungslinie, indem sie einen neuen diagnostischen Ansatz einführten, der auf neurophysiologischen Techniken basiert, um die Auswahl der Patienten, die von einer EVT profitieren, zu optimieren und deren Ergebnisse zu verbessern. Im Jahr 2018 bestätigte die klinische Studie „Somatosensory Evoked Potentials Monitoring While Acute Ischemic Stroke“ (PROMISE) in einer großen Kohorte (n=228), dass der vor der EVT bestimmte N20-SEP die diagnostische Genauigkeit des rettbaren Gehirns im Vergleich zu den derzeit verwendeten Technologien um 30 % erhöht.

Time is Brain S.L. (TiB) wurde im Juli 2020 von Neurologen des Germans Trias I Pujol CSC gegründet, um BraiN20® zu entwickeln, ein medizinisches Gerät zur Beurteilung des Vorhandenseins und der Eigenschaften des N20-SEP-Signals ab Beginn des AIS und während der gesamten Behandlung von Schlaganfallpatienten. Es verspricht ein genaues, relativ kostengünstiges und benutzerfreundliches Gerät zur schnellen Bestimmung des N20-Signals der SEPs zu sein. Diese Technologie ist sicher und nicht-invasiv und kann daher besonders im präklinischen Stadium von Schlaganfallpatienten nützlich sein, indem sie die Lebensfähigkeit des Gehirns im Krankenhaus überwacht und insbesondere im Angio-Raum therapeutische Strategien steuert.

PROMISE20 (Überwachung somatosensorisch evozierter Potenziale bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall und Verschluss großer vorderer Gefäße, die sich einer endovaskulären Thrombektomie unterziehen. Eine klinische Validierung des medizinischen Geräts BraiN20® (NCT06149754) ist im Gange.

Das Hauptziel besteht darin, nachzuweisen, dass der Prozentsatz der Patienten mit optimaler oder guter Zuverlässigkeit der automatischen N20-Aufzeichnung des BraiN20® Medical Device höher als 75 % ist (d. h. die Untergrenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls ist höher oder gleich). Laut der Klassifizierung durch zwei erfahrene Ärzte, die keine Kenntnis von den BraiN20®-Messergebnissen haben, geht man von einem tatsächlichen Anteil von 87,5 % aus.

Während der Nutzen von N20 SEP bei AIS-Patienten, die sich einer EVT unterziehen, bereits nachgewiesen wurde, ist die prädiktive Leistung von BraiN20® bei anderen Schlaganfall-Subtypen und Schlaganfall-Nachahmern unbekannt. Ziel dieses Projekts ist es, die BraiN20®-Überwachung erstmals weltweit bei Patienten mit Verdacht auf akuten ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall zu validieren. Die bisherigen Erfolge geben Anlass zu der festen Überzeugung, dass BraiN20® eine schrittweise Verbesserung ermöglichen und zum Eckpfeiler der Behandlung von Patienten mit akutem Schlaganfall werden wird

Die Studie wird die Fähigkeit des medizinischen Geräts BraiN20® untersuchen, das N20-Signal in einer globalen Population von Patienten mit Verdacht auf Schlaganfall zu erkennen und zu charakterisieren.

Das Hauptziel besteht darin, die prädiktive Leistung des von BraiN20® registrierten Vorhandenseins von N20 SEP im Vergleich zur funktionellen Erholung (primärer Endpunkt) zu ermitteln (Wahrscheinlichkeit eines mRS-Scores von 0–2 nach 90 Tagen, bewertet durch verblindete unabhängige Bewerter). Der Effekt wird anhand der Metriken Sensitivität, Spezifität und Vorhersagewerte gemessen und durch ROC-Kurvenanalyse in der Weltbevölkerung, Schlaganfall-Subtypen und Schlaganfall-Nachahmern mit klinischen und bildgebenden Vorhersagemodellen verglichen.

Sekundäre Ziele sind:

• Bestimmung der Fläche unter der AUC der N20-Amplitude zur Vorhersage der funktionellen Erholung bei kleinen subkortikalen Infarkten und bei Patienten mit spontaner LVO-Revaskularisation.
• zur Charakterisierung des N20-Signals bei intrakraniellen Blutungen (ICB) und Schlaganfallimitationen.
• um die Unterscheidungsfähigkeit eines erklärenden neuen Algorithmus zu bewerten, der präklinische klinische Variablen und N20-Signaleigenschaften zwischen ischämischem Schlaganfall, ICH und Schlaganfall-Nachahmern kombiniert.
• zur Charakterisierung des N20-Signals bei posterioren ischämischen Schlaganfällen und Basilarverschlüssen.

Sicherheitsergebnisse im Zusammenhang mit der BraiN20®-Überwachung sind:

• Häufigkeit von Patienten, bei denen die N20+-Aufzeichnung vor der Behandlung nach einer spezifischen Behandlung wie einer Thrombektomie oder einer chirurgischen Behandlung verschwindet.
• Mortalität am 7. Tag.
• Verträglichkeit des BraiN20®-Monitorings.
• Anzahl der verwendeten Verbrauchsmaterialien mit Mittelwert und Standardabweichung

PROMISE-GLOB ist eine prospektive, interventionelle, einarmige, multizentrische, offene Studie mit verblindeter Auswertung des primären Endpunkts einer Kohorte von Patienten mit Verdacht auf akuten Schlaganfall, die in der Notaufnahme eines CSC aufgenommen wurden. Die Studie wird an aufeinanderfolgenden Patienten durchgeführt, die die Zulassungskriterien in drei umfassenden Schlaganfallzentren in Spanien erfüllen.

Die Patienten werden gemäß den örtlichen Protokollen untersucht und behandelt. Es werden keine besonderen Empfehlungen gegeben, aber die Protokolle müssen Kriterien für die akute medizinische Behandlung, die intravenöse Thrombolyse, die endovaskuläre Thrombektomie, die Hemikraniektomie und die chirurgische Evakuierung einer ICH definieren. Als Diagnoseinstrumente werden Computertomographie (CT), CT-Angiographie (CTA), Magnetresonanz- (MR) oder MR-Angiographie (MRA) und Ultraschall nach Ermessen der Prüfärzte für eine erforderliche Klassifizierung des Schlaganfall-Subtyps oder von Schlaganfall-Nachahmern eingesetzt.

Die SEP-Überwachung mit dem Medizinprodukt BraiN20® wird so bald wie möglich nach der Aufnahme, vorzugsweise vor der intravenösen Thrombolyse, durchgeführt, sofern dies nicht zu einer Verzögerung der akuten Notfalltherapien führt. Bei Patienten, die sich einer EVT oder chirurgischen Therapien unterziehen, sollte vor diesen Eingriffen eine Baseline-SEP-Überwachung durchgeführt und am Ende wiederholt werden. Die SEP-Überwachung sollte auch im Falle einer neurologischen Verschlechterung ≥ 4 Punkte auf der National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) innerhalb der ersten 24 Stunden wiederholt werden.

Die Patientenkohorte wird bis zu 90 Tage nach der Aufnahme beobachtet. Der mRS-Score wird am 7. Tag oder bei der Entlassung und am 90. Tag von einem örtlichen Prüfer bestimmt, der für die BraiN20®-Aufzeichnungen nicht bekannt ist, sowohl persönlich als auch per Telefoninterview. Es gibt keine spezifischen Studieninterventionen. Die Patienten werden zu Hause, in anderen Zentren entlassen oder auf Akut-Schlaganfall-Stationen (oder bei Bedarf auf Intensivstationen) aufgenommen und gemäß den Richtlinien der European Stroke Organization behandelt.

Die SEP-Überwachung wird mit dem medizinischen Gerät BraiN20® und geeigneten Elektroden durchgeführt. Der SEP beider Mittelnerven wird aufgezeichnet, übertragen und zur Auswertung auf der internen Karte gespeichert. Das medizinische Gerät BraiN20® ermöglicht eine automatische Messung des Vorhandenseins und der Merkmale einer N20-Reaktion sowohl ipsilateral als auch kontralateral (als Kontrolle) der vom Schlaganfall betroffenen Gehirnhälfte und erfordert keine spezielle Schulung. Darüber hinaus liefert das Gerät eine Ergebnisvorhersage (Prozentsatz der Wahrscheinlichkeit, dass mRS ≤ 2 Tage 7 und 90 nach Beginn des Schlaganfalls auftritt) basierend auf einem internen Algorithmus. BraiN20® misst alle 33 Sekunden eine N20-Welle. Die Kopfhautelektroden lassen sich einfach in ein Stirnband einbetten, die Handgelenkselektroden in einen Handschuh.

Die SEP-Aufzeichnung erfolgt in der Notaufnahme oder im Angiographie- oder Operationssaal (falls erforderlich). Untersucher sind Ärzte oder Krankenschwestern, die den Patienten betreuen. N20-Aufzeichnungen werden zur Überprüfung am Ende des Tests im Gerät gespeichert. Es wird empfohlen, drei Aufzeichnungen der N20-Reaktion anzufertigen, um deren Vorhandensein oder Fehlen zu bestätigen und eine verrauschte Registrierung auf der betroffenen Seite auszuschließen (dies dauert etwa 3 Minuten). Das Vorhandensein der N20-Reaktion auf der kontralateralen Seite wird als Kontrolle verwendet, um technische Probleme oder die Auswirkungen anderer Bedingungen auszuschließen, die sich auf die SEP-Aufzeichnungen auswirken könnten.

Bei der Aufnahme in die Notaufnahme werden Patienten mit Verdacht auf einen akuten Schlaganfall sofort von Neurologen betreut. Das NIHSS wird ausgewertet, es wird Blut für die Basisanalyse entnommen und eine CT/CTA-Neurobildgebung durchgeführt, wenn dies durch lokale Protokolle angezeigt ist. Zu jedem Zeitpunkt dieser Verfahren werden BraiN20®-Elektroden platziert und drei N20-Aufzeichnungen von jeder Gehirnseite (Schlaganfallseite und Kontrollhemisphäre) durchgeführt. Serumglukose, Körpertemperatur und Blutdruck werden gemäß den Richtlinien der American Stroke Association kontrolliert. Der frühe CT-Score (ASPECT) des Alberta Stroke Program, das ICH-Volumen (AxBxC/2) und die Lage werden von lokalen Prüfärzten anhand der Baseline-CT gemessen. Es wird eine mündliche, unterzeichnete oder aufgeschobene Einverständniserklärung eingeholt.

Der Schlaganfall-Subtyp wird gemäß dem Oxfordshire Community Stroke Project (OCSP) klassifiziert, ergänzt durch Ergebnisse der Neurobildgebung, als totaler vorderer Hirninfarkt (TACI), partieller vorderer Hirninfarkt (PACI), hinterer Hirninfarkt (POCI) und lakunarer Infarkt (LACI); zusätzlich tiefes ICH und lobäres ICH. Schlaganfall-Ätiologie gemäß der Klassifizierung der Studiengruppe für zerebrovaskuläre Erkrankungen der Spanischen Gesellschaft für Neurologie als Erkrankung kleiner Gefäße, Atherosklerose großer Arterien (extrakraniell oder intrakraniell), Vorhofflimmern (AF) oder andere kardioembolische Erkrankungen, unbekannt, andere (z. B. Arteriendissektion) und Schlaganfall-Nachahmung.

Für jeden berechtigten Patienten wird ein spezifisches Fallaktenformular (CRF) erstellt. Die Fertigstellung des CRF erfolgt durch autorisiertes Personal vor Ort. Eine Kopie des CRF wird in den Krankenhausunterlagen aufbewahrt und das Original wird vom Sponsor abgeholt. Der Prüfer muss die Richtigkeit, Vollständigkeit und Aktualität der im CRF gemeldeten Daten sicherstellen. Der Sponsor prüft alle Daten auf Vollständigkeit, Konsistenz und Plausibilität und erstellt Abfragen für fehlerhafte, unvollständige und fehlende Daten. Eventuell erforderliche Rückfragen werden per E-Mail an den Prüfer gesendet. Während der gesamten Untersuchung führt der Sponsor regelmäßig Überwachungsbesuche durch, um sicherzustellen, dass die Verpflichtungen des Prüfers erfüllt werden. Die Datenbank wird anonymisiert und vertraulich am Arbeitsplatz des Sponsors aufbewahrt, um eine zentrale Überwachung der elektronischen Aufzeichnungen zu ermöglichen. Geklärte Fragen werden per E-Mail an den Sponsor zurückgesendet. Wenn die Antworten unvollständig sind oder nicht mit anderen Daten übereinstimmen, können erneute Abfragen erforderlich sein.

Es wurde keine a priori Berechnung der Stichprobengröße durchgeführt, da die potenzielle Vorhersagekapazität von BraiN20® in einer nicht ausgewählten Schlaganfallpopulation unbekannt ist. Diese Population wurde bisher noch nicht untersucht und diese Pilotstudie zielt darauf ab, den Machbarkeitsnachweis für ein zukünftiges Phase-III-Design zu erbringen. Der Studienzeitraum ist auf 8–12 Monate begrenzt. Die Einbeziehung in drei Schlaganfallzentren wird mit 500 auswertbaren Patienten erwartet. Diese Stichprobengröße eignet sich für die Einbeziehung von mehr als 100 Patienten in jedem Schlaganfall-Subtyp. Patienten, die die Zulassungskriterien nicht erfüllen, werden ersetzt, um 500 auswertbare Patienten zu erhalten.

Bei der Studie werden weder Risiken noch Nutzen für die Patienten erwartet, da es sich um eine Studie ohne spezifische Entscheidungsfindung auf der Grundlage der BraiN20®-Ergebnisse handelt. Jede Gerätefehlfunktion oder unerwartete Eigenschaften werden registriert und die Geräteeinheit entsorgt (zur Inspektion an Time is Brain, S.L. zurückgeschickt).