BraiN20® medisch hulpmiddel bij patiënten met vermoedelijke acute beroerte (PROMISE-GLOB)

De waarschijnlijkheid van een gunstig resultaat van een acute beroerte is in belangrijke mate afhankelijk van de mate waarin patiënten zich onmiddellijk na het begin van de symptomen melden en van ziekenhuizen die onmiddellijke toegang bieden tot de gouden standaardbehandeling: de EVT. Het huidige klinische beheer van een beroerte is complex en tijdrovend, vereist verschillende ziekenhuisomgevingen met gespecialiseerde apparatuur, en de diagnostiek is gebaseerd op momentane momentopnamen die beeldvorming van de hersenen en klinische scores opleveren, zonder realtime monitoringtools. Bovendien is de huidige zorgstandaard ongunstig voor patiënten die ver van een Comprehensive Stroke Centre (CSC) zijn gelokaliseerd, vooral voor degenen die in plattelandsgebieden wonen. Zo reageert 50% van de mensen die EVT ondergaan niet op de behandeling omdat hun hersenweefsel al onomkeerbaar beschadigd is.

Zo startten neurologen van het Duitse Trias I Pujol CSC (Barcelona, ​​Spanje) een nieuwe onderzoekslijn door een nieuwe diagnostische aanpak te introduceren, gebaseerd op neurofysiologische technieken, om de selectie van patiënten die baat hebben bij EVT te optimaliseren en de uitkomst ervan te verbeteren. In 2018 bevestigde de klinische studie Somatosensory Evoked Potentials Monitoring tijdens Acute Ischemic Stroke (PROMISE) in een groot cohort (n=228) dat de N20 SEP bepaald vóór EVT de diagnostische nauwkeurigheid van te redden hersenen met 30% verhoogt in vergelijking met de technologieën die momenteel worden gebruikt.

Tijd is Brain S.L. (TiB) werd in juli 2020 opgericht door neurologen van het Duitse Trias I Pujol CSC om BraiN20® te ontwikkelen, een medisch apparaat om de aanwezigheid en kenmerken van het N20 SEP-signaal te beoordelen vanaf het begin van AIS en tijdens het gehele traject van de patiënt bij een beroerte. Het belooft een nauwkeurig, relatief goedkoop, gebruiksvriendelijk apparaat te worden om snel het N20-signaal van de SEP's te bepalen. Deze technologie is veilig en niet-invasief en kan daarom vooral nuttig zijn in het pre-ziekenhuisstadium van patiënten met een beroerte, waarbij de levensvatbaarheid van de hersenen in het ziekenhuis wordt bewaakt en in het bijzonder bij het begeleiden van therapeutische strategieën in de angiokamer.

PROMISE20 (Somatosensorische evoked-potentials-monitoring bij patiënten met een acute ischemische beroerte en occlusie van grote voorste vaten die een endovasculaire trombectomie ondergaan. Er wordt gewerkt aan een klinische validatie van het BraiN20® medische apparaat (NCT06149754).

Het primaire doel is om te bewijzen dat het percentage patiënten met een optimale of goede betrouwbaarheid van de automatische registratie van N20 door het BraiN20® Medical Device hoger is dan 75% (dat wil zeggen dat de ondergrens van het eenzijdige 95% betrouwbaarheidsinterval hoger of gelijk is tot 75%), uitgaande van een werkelijk percentage gelijk aan 87,5%, volgens de classificatie door twee deskundige artsen die blind zijn voor de BraiN20®-leesresultaten.

Hoewel het nut van N20 SEP bij AIS-patiënten die EVT ondergaan al is aangetoond, is de voorspellende prestatie van BraiN20® onbekend bij andere subtypes van een beroerte en nabootsingen van een beroerte. Dit project heeft tot doel om voor het eerst de BraiN20®-monitoring te valideren bij patiënten wereldwijd met een vermoedelijke acute ischemische of hemorragische beroerte. De prestaties tot nu toe geven ons de sterke overtuiging dat BraiN20® een stapsgewijze verbetering mogelijk zal maken en de hoeksteen zal worden van het traject van patiënten met een acute beroerte

De studie zal het vermogen onderzoeken van het medische apparaat BraiN20® om het N20-signaal te detecteren en te karakteriseren in een wereldwijde populatie van patiënten met vermoedelijke beroerte.

Het primaire doel is het vaststellen van de voorspellende prestatie van de aanwezigheid van N20 SEP geregistreerd door BraiN20® ten opzichte van functioneel herstel (primaire uitkomst) (kans op een mRS-score van 0-2 na 90 dagen, geëvalueerd door geblindeerde onafhankelijke beoordelaars). Het effect zal worden gemeten aan de hand van de gevoeligheid, specificiteit en voorspellende waarden van de meetgegevens, en worden vergeleken met klinische en beeldvormende voorspellende modellen door middel van ROC-curveanalyse in de wereldbevolking, subtypes van beroertes en nabootsingen van beroertes.

Secundaire doelstellingen zijn:

• om het gebied onder de AUC van de N20-amplitude te bepalen dat functioneel herstel voorspelt bij kleine subcorticale infarcten en bij patiënten met spontane LVO-revascularisatie.
• om het N20-signaal te karakteriseren bij intracraniale bloeding (ICH) en beroerte-nabootsingen.
• om het onderscheidend vermogen te evalueren van een verklarend nieuw algoritme dat preklinische klinische variabelen en N20-signaalkarakteristieken combineert tussen ischemische beroerte, ICH en beroerte-nabootsers.
• om het N20-signaal te karakteriseren bij posterieure ischemische beroertes en basilicumocclusie.

Veiligheidsresultaten gerelateerd aan BraiN20®-monitoring zijn:

• Frequentie van patiënten bij wie de N20+-registratie vóór de behandeling verdwijnt na een specifieke behandeling, zoals een trombectomie of een chirurgische behandeling.
• Sterfte op dag 7.
• Verdraagbaarheid van de BraiN20®-monitoring.
• Aantal gebruikte verbruiksartikelen met gemiddelde en standaarddeviatie

PROMISE-GLOB is een prospectief, interventioneel, eenarmig, multicenter, open onderzoek met geblindeerde evaluatie van het primaire eindpunt van een cohort patiënten met een vermoedelijke acute beroerte die zijn opgenomen op de afdeling spoedeisende hulp van een CSC. Het onderzoek zal worden uitgevoerd bij opeenvolgende patiënten die voldoen aan de geschiktheidscriteria in drie uitgebreide beroertecentra in Spanje.

Patiënten zullen worden bestudeerd en behandeld volgens lokale protocollen. Er worden geen speciale aanbevelingen gegeven, maar protocollen moeten criteria definiëren voor acute medische behandeling, intraveneuze trombolyse, endovasculaire trombectomie, hemicraniectomie en chirurgische evacuatie van ICH. Met betrekking tot diagnostische hulpmiddelen zullen naar goeddunken van de onderzoekers computertomografie (CT), CT-angiografie (CTA), magnetische resonantie (MR) of MR-angiografie (MRA) en echografie worden gebruikt voor een vereiste classificatie van het subtype van een beroerte of nabootsingen van een beroerte.

SEP-monitoring met het medische apparaat BraiN20® zal zo snel mogelijk na opname worden uitgevoerd, bij voorkeur vóór IV-trombolyse, zolang dit geen vertraging in de acute noodtherapieën met zich meebrengt. Bij patiënten die EVT- of chirurgische therapieën ondergaan, moet vóór deze procedures een basislijn-SEP-monitoring worden uitgevoerd, en aan het einde ervan worden herhaald. SEP-monitoring moet ook worden herhaald in geval van neurologische verslechtering ≥ 4 punten op de National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) binnen de eerste 24 uur.

Het patiëntencohort wordt tot 90 dagen na inclusie gevolgd. De mRS-score wordt bepaald op dag 7 bij ontslag en op dag 90 door een lokale onderzoeker die blind is voor de BraiN20®-opnamen, zowel face-to-face als telefonisch. Er zijn geen specifieke onderzoeksinterventies. Patiënten worden thuis of in andere centra ontslagen of opgenomen op acute beroerte-eenheden (of op de intensive care indien nodig) en behandeld volgens de richtlijnen van de European Stroke Organization.

SEP-monitoring zal worden uitgevoerd met behulp van het BraiN20® medische apparaat en geschikte elektroden. SEP van beide medianuszenuwen wordt geregistreerd, overgedragen en opgeslagen op de interne kaart voor evaluatie. Het BraiN20® medische apparaat leest automatisch de aanwezigheid en het kenmerk van een N20-reactie af, zowel ipsilateraal als contralateraal (als controle) op de hersenhelft die door de beroerte is getroffen en vereist geen specifieke training. Bovendien biedt het apparaat een uitkomstvoorspelling (percentage van de kans op mRS ≤ 2 dag 7 en 90 na het begin van de beroerte) op basis van een intern algoritme. BraiN20® meet één N20-golf per 33 seconden. Hoofdhuidelektroden kunnen eenvoudig op een hoofdband worden ingebed en de polselektroden op een handschoen.

SEP-opname zal worden gedaan op de eerste hulp of in de angiografie- of operatiekamer (indien nodig). De examinatoren zijn artsen of verpleegkundigen die de leiding hebben over de patiënt. N20-opnamen worden aan het einde van de proefperiode op het apparaat opgeslagen ter beoordeling. Het wordt aanbevolen om drie opnames van de N20-respons te maken om de aan- of afwezigheid ervan te bevestigen en een luidruchtige registratie aan de aangedane zijde uit te sluiten (dit duurt ongeveer 3 minuten). De aanwezigheid van de N20-respons aan de contralaterale zijde zal worden gebruikt als controle om technische problemen of het effect van andere omstandigheden uit te sluiten die de SEP-opnamen zouden kunnen beïnvloeden.

Bij opname op de Spoedeisende Hulp worden patiënten met een vermoedelijk acuut herseninfarct onmiddellijk bezocht door neurologen. NIHSS zal worden geëvalueerd, er zal bloed worden afgenomen voor basislijnanalyse en CT/CTA-neurobeeldvorming zal worden uitgevoerd indien aangegeven door lokale protocollen. Op elk moment tijdens deze procedures worden BraiN20®-elektroden geplaatst en worden er drie N20-opnamen gemaakt van elke hersenzijde (beroertezijde en controlehelft). Serumglucose, lichaamstemperatuur en bloeddruk worden gecontroleerd volgens de richtlijnen van de American Stroke Association. Alberta Stroke Program Early CT (ASPECT)-score, ICH-volume (AxBxC/2) en locatie zullen door lokale onderzoekers worden gemeten op baseline-CT. Geïnformeerde toestemming, mondeling, ondertekend of uitgesteld, zal worden verkregen.

Het subtype van een beroerte zal worden geclassificeerd volgens het Oxfordshire Community Stroke Project (OCSP), aangevuld met neuroimaging-bevindingen als totaal voorste herseninfarct (TACI), gedeeltelijk voorste herseninfarct (PACI), posterieur herseninfarct (POCI) en lacunair infarct (LACI); daarnaast diepe ICH en lobaire ICH. Etiologie van een beroerte volgens de classificatie van de Studiegroep Cerebrovasculaire Ziekten van de Spaanse Neurologische Vereniging als ziekte van kleine bloedvaten, atherosclerose van grote slagaders (extracraniaal of intracraniaal), atriumfibrilleren (AF) of andere cardio-embolische ziekten, onbekend, anders (bijv. arteriële dissectie) en nabootsing van een beroerte.

Voor elke in aanmerking komende patiënt wordt een specifiek dossierformulier (CRF) gegenereerd. De voltooiing van de CRF zal worden uitgevoerd door geautoriseerd locatiepersoneel. Een kopie van het CRF wordt bewaard in de ziekenhuisadministratie en het origineel wordt door de sponsor verzameld. De onderzoeker moet de juistheid, volledigheid en tijdigheid van de in het CRF gerapporteerde gegevens garanderen. De sponsor test alle gegevens op volledigheid, consistentie en plausibiliteit, en stelt query's op voor foutieve, onvolledige en ontbrekende gegevens. Eventuele noodzakelijke vragen worden per e-mail naar de onderzoeker gestuurd. Gedurende het hele onderzoek zullen door de sponsor periodieke controlebezoeken worden afgelegd om ervoor te zorgen dat aan de verplichtingen van de onderzoeker wordt voldaan. De database wordt geanonimiseerd en vertrouwelijk bewaard op de werkplek van de sponsor voor gecentraliseerde monitoring van de elektronische gegevens. Opgeloste vragen worden per e-mail teruggestuurd naar de sponsor. Als de antwoorden onvolledig zijn of niet overeenkomen met andere gegevens, kunnen nieuwe zoekopdrachten nodig zijn.

Er is geen a priori berekening van de steekproefomvang uitgevoerd omdat het potentiële voorspellende vermogen van BraiN20® in een niet-geselecteerde populatie van een beroerte onbekend is. Deze populatie is nog niet eerder onderzocht en deze pilotstudie heeft tot doel het proof of concept voor een toekomstig fase III-ontwerp vast te stellen. De onderzoeksperiode is beperkt tot 8-12 maanden, inclusie in drie beroertecentra en er worden 500 evalueerbare patiënten verwacht. Deze steekproefomvang is geschikt voor het opnemen van meer dan 100 patiënten in elk subtype van een beroerte. Patiënten die niet aan de geschiktheidscriteria voldoen, zullen worden vervangen om 500 evalueerbare patiënten te verkrijgen.

Er worden geen risico's of voordelen voor patiënten verwacht in het onderzoek, aangezien het een onderzoek is zonder enige specifieke besluitvorming op basis van de BraiN20®-resultaten. Elke apparaatstoring of onverwachte kenmerken worden geregistreerd en de apparaateenheid wordt weggegooid (voor inspectie teruggestuurd naar Time is Brain, S.L.).