Personalisierung der Anwendung von Pembrolizumab für Patientinnen, die bei frühem dreifach negativem Brustkrebs stark ansprechen (OPT-PEMBRO)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet haben. Wenn der Patient körperlich nicht in der Lage ist, seine schriftliche Einwilligung zu erteilen, kann eine Vertrauensperson seiner Wahl, unabhängig vom Prüfer oder Sponsor, die Einwilligung des Patienten schriftlich bestätigen;
2. Alter ≥ 18 Jahre;
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2;
4. Histologisch dokumentierter Brustkrebs im Stadium II-III gemäß den anatomischen Staging-Kriterien für primäre tumorregionale Lymphknoten des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Auflage, wie vom Prüfer während der radiologischen Beurteilung, der klinischen Beurteilung oder beidem festgelegt;
5. Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR) ≤10 %; HER2-negativ gemäß ASCO/CAP-Richtlinien Hinweis: Bei beidseitigem Brustkrebs ist die Teilnahme an der Studie zulässig, sofern beide Tumoren dreifach negativ sind;
6. Patienten, die zuvor über mindestens 6 Zyklen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden (alle systemischen Chemotherapien müssen präoperativ abgeschlossen sein);
7. Fehlen einer verbleibenden invasiven Erkrankung in der Brust oder den Lymphknoten nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie (Rest-Duktalkarzinom in situ [DCIS] ist zulässig);

8. Hatten einen ausreichend exzidierten Brustkrebs (chirurgische Entfernung aller klinisch erkennbaren Erkrankungen in der Brust und den Lymphknoten):

   1. Brustoperation: Die Patientinnen müssen sich entweder einer brusterhaltenden Operation oder einer vollständigen Mastektomie mit histologisch negativen Rändern für invasiven Tumor und DCIS unterzogen haben. Patienten mit positiven Rändern für lobuläres Carcinoma in situ (LCIS) kommen ohne zusätzliche Resektion in Frage.
   2. Lymphknotenoperation: Bei den Patienten muss eine Sentinel-Lymphknotenbiopsie (SLNB) und/oder eine axilläre Lymphknotendissektion (ALND) durchgeführt worden sein, um den pathologischen Knotenstatus zu beurteilen.
9. Patienten, die eine adäquate lokoregionäre Strahlentherapie erhalten haben oder bei denen eine adäquate lokoregionäre Strahlentherapie geplant ist;

10. Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktionen. Alle Screening-Labortests sollten innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt werden;

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/µL
    2. Blutplättchen ≥ 100.000 /µL
    3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
    4. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN (Patienten mit Morbus Gilbert mit einem Gesamtbilirubin ≤ 2,5 x ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind zugelassen)
    6. Aspartataminotransferase (ASAT) und Alaninaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 x ULN
11. Die Randomisierung darf spätestens 12 Wochen nach der Brustoperation erfolgen. Eine adjuvante Strahlentherapie ist zugelassen. Falls gegeben, kann es nach Ermessen des Prüfarztes gleichzeitig mit Pembrolizumab gegeben werden;
12. Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen (nur bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen);
13. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten müssen der Anwendung einer wirksamen Form der Empfängnisverhütung und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente zustimmen;
14. Die Patienten sollten in der Lage und willens sein, die Studienbesuche und -verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
15. Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem (oder einem gleichwertigen System) angeschlossen sein.

Ausschlusskriterien:

1. Radiologischer oder klinischer Nachweis einer metastatischen Erkrankung (Stadium IV), dokumentiert durch Bildgebung oder klinische Untersuchung;
2. Hinweise auf eine wiederkehrende Erkrankung nach präoperativer Therapie und Operation;
3. Jegliche Vorgeschichte von (ipsi- oder kontralateralem) invasivem Brustkrebs;
4. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung (außer invasivem Brustkrebs), deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen;
5. Patienten, bei denen Pembrolizumab während der neoadjuvanten Behandlungsphase aufgrund von Pembrolizumab-bedingten UE dauerhaft abgesetzt wurde;
6. Vorgeschichte einer Unverträglichkeit, einschließlich Infusionsreaktion 3. oder 4. Grades oder Überempfindlichkeit gegenüber Pembrolizumab oder murinen Proteinen oder einem Bestandteil des Produkts;
7. Erkrankungen, die in den letzten 2 Jahren chronische systemische Steroide (> 10 mg Prednison oder Äquivalent) oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten erfordern. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin, physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung;
8. Bekannte aktive Lebererkrankung, z.B. aufgrund von HBV, HCV, autoimmunen Lebererkrankungen oder sklerosierender Cholangitis;
9. HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme;
10. Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse 2B oder besser angehören.
11. Patienten, die aus geografischen, familiären, sozialen oder psychologischen Gründen nicht bereit oder nicht in der Lage sind, die für die Studie erforderliche medizinische Nachsorge einzuhalten;
12. Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die sich in Schutzhaft oder Vormundschaft befinden;
13. Teilnahme an einer anderen Therapiestudie innerhalb der 30 Tage vor der Randomisierung.