Induktion und Konsolidierung mit Fludarabin, Cytarabin, Idarubicin und Venetoclax zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit, den Untersuchungscharakter der Studie zu verstehen und eine schriftliche Einwilligungserklärung zu erteilen
• Alter 18 bis ≤ 65 Jahre (Jahre) zum Zeitpunkt der Einwilligung
• Alle Geschlechtsidentitäten, Rassen oder Ethnien sind berechtigt

• Neu dokumentierte, zuvor unbehandelte Diagnose von AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS) mit Markblasten ≥ 10%, in Übereinstimmung mit den ELN22-Kriterien (European LeukemiaNet 2022)

  • Leukapherese und Behandlung mit Cytarabin oder Hydroxyurea vor Studienbeginn sind zur Zytoreduktion bei Patienten mit proliferativer Erkrankung erlaubt. HINWEIS: Die Behandlung mit Cytarabin ist auf maximal 2 Gramm insgesamt begrenzt, mindestens 14 Tage vor Beginn der protokollgemäßen Therapie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0-1
• Bereitschaft, sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) zu unterziehen
• Fähigkeit, Medikamente oral oder über Ernährungssonde einzunehmen
• Ausreichende hämatologische und Organfunktion
• Institutionelle Standards, New York Heart Association (NYHA) Kriterien für Herzfunktion
• Berechnete Kreatinin-Clearance (nach der Cockcroft-Gault-Formel) > 40 ml/min
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) ≤ 3-fache obere Normgrenze (ULN), es sei denn, sie wird auf leukämische Beteiligung zurückgeführt
• Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 3-fache ULN, es sei denn, sie wird auf leukämische Beteiligung zurückgeführt
• Gesamt-Bilirubin ≤ 1,5-fache ULN, es sei denn aufgrund von Gilbert-Syndrom oder leukämischer Beteiligung

• Bereit und in der Lage zu

  • Einhaltung des Studienaktivitätenplans und von Lebensstilbeschränkungen während der Behandlung;
  • Abgabe von Knochenmark (BM) Aspirations- und Stanzbiopsieproben; UND
  • Akzeptanz von unterstützender und prophylaktischer Versorgung bei hämatologischen Toxizitäten, Infektionen und unmittelbaren Folgen, einschließlich Transfusionen
• Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 3 Tagen vor Behandlungsbeginn für Personen mit Kinderwunschpotential (PCBP)

• Basierend auf Tierstudien und der bekannten Pharmakologie der Studienmedikamente müssen PCBP und spermienproduzierende Teilnehmer, die sexuell aktiv mit einer PCBP sind, die Studienanforderungen zur Empfängnisverhütung einhalten

  • PCBP (Teilnehmer und PCBP-Partner von Teilnehmern) müssen der Verwendung einer zugelassenen Verhütungsmethode zustimmen und darauf verzichten, Eizellen von Zyklus (C) 1 Tag (D) 1 bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu spenden/kryokonservieren
  • Teilnehmer, die lebensfähige Spermien produzieren und Geschlechtsverkehr mit PCBP haben, müssen der Verwendung einer zugelassenen Verhütungsmethode zustimmen und darauf verzichten, Spermien von C1D1 bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu spenden

Ausschlusskriterien:

• Dokumentierte t(15;17) (akute Promyelozytenleukämie [APL]) und/oder Mutation(en) in FLT3 ITD oder Core Binding Factor (CBF). Punktmutationen innerhalb der Tyrosinkinase-Domäne (FLT3 TKD) sind erlaubt
• Eine andere aktive Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre, außer behandelte Frühstadienkarzinome der Haut, oder nach Ermessen des Prüfarztes
• Bekannte, aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) an der AML
• Kürzliche und signifikante medizinische Eingriffe, wie größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn
• GVHD oder autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 100 Tagen vor Behandlungsbeginn
• Aktuell erhaltene Untersuchungstherapie oder Chemotherapie innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, mit Ausnahme von Hydroxyurea oder Cytarabin zur Zytoreduktion
• Vorherige Behandlung mit einem BCL-2-Inhibitor innerhalb von 12 Monaten vor Behandlungsbeginn
• Verwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren oder P-gp-Inhibitoren innerhalb von 2 Tagen oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor Beginn der Behandlung mit Venetoclax oder nach Ermessen des Prüfarztes, wenn Dosisreduktionen aufgrund der Wechselwirkung spezifiziert wurden
• Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf einen der Interventionswirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe in den Formulierungen

• Unzureichende Organfunktion, einschließlich Folgendem (oder nach Ermessen des Prüfarztes):

  • Vorgeschichte von New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV kongestiver Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 40% durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA) Scan
  • Instabile/unkontrollierte Angina pectoris, Vorgeschichte schwerer und/oder unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmien oder Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb der letzten 6 Monate
  • Eine weiße Blutkörperchenzahl (WBC) > 25 × 10⁹/L
• Bekannte Dysphagie ohne Ernährungssonde, Kurzdarmsyndrom oder andere Zustände oder Ursachen, die die Einnahme und/oder gastrointestinale Absorption oral verabreichter Medikamente beeinträchtigen würden
• Aktive Lebererkrankung oder dokumentierter positiver Hepatitis-B- oder -C-Virus-Status (HBV/HCV), außer in Fällen mit nicht nachweisbarer HBV/HCV-Viruslast für mindestens 3 Monate vor Behandlungsbeginn. (Hepatitis-B- oder -C-Tests sind für die Berechtigungsbewertung nicht erforderlich.)
• Personen mit positiver Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV), die mit hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) (oder einer anderen Therapie, die den Metabolismus der Studienwirkstoffe beeinträchtigen könnte) behandelt werden, sind nicht berechtigt. Wenn die HIV-Infektion mit einem anderen Medikationstyp kontrolliert wird oder wenn eine akzeptable alternative HIV-Behandlung für HAART ersetzt werden kann, kann die Einschreibung fortgesetzt werden
• Unkontrollierte Infektion. Teilnehmer mit kontrollierter Infektion müssen mindestens 72 Stunden vor Behandlungsbeginn fieberfrei und hämodynamisch stabil sein und müssen einer alternativen Behandlung zugänglich sein, wenn die aktuelle Behandlung mit dem Untersuchungsregime interagiert
• Psychische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken würden
• Unwilligkeit, das Stillen zu beenden. Da ein potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen sekundär zur Behandlung der Mutter besteht, ist Stillen während der gesamten Studie bis 6 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht erlaubt