Eine Phase-II-Studie von Toripalimab plus Chemotherapie und niedrigdosierter Strahlentherapie für neoadjuvante therapierefraktäre Plattenepithelkarzinome des Ösophagus

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren;
• Ösophaguskarzinom im Stadium T1-4aN1-3M0 oder T3-4aN0M0 (gemäß AJCC 8. Auflage), mit histologisch bestätigtem vorwiegendem Plattenepithelkarzinom bei der Erstdiagnose;
• Die Probanden müssen vor der Einschreibung 2 Zyklen einer präoperativen neoadjuvanten Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie (jedes Regime) abschließen, gefolgt von einer bildgebenden Beurteilung, die eine stabile Erkrankung (SD) zeigt;
• ECOG-Leistungsstatus-Score von 0 oder 1;
• Alle erforderlichen Basis-Laboruntersuchungen müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung abgeschlossen sein, mit Ergebnissen, die innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung erhalten wurden. Die Laborergebnisse müssen die folgenden Kriterien erfüllen (gemäß CTCAE v5):

WBC ≥ 2000/µL Neutrophile ≥ 1500/µL Thrombozyten ≥ 100 × 10³/µL Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL Kreatinin: Serumkreatinin ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalbereichs (ULN) oder Kreatinin-Clearance > 50 mL/min (gemäß Cockcroft/Gault-Formel) AST ≤ 3 × ULN, ALT ≤ 3 × ULN Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer bei Probanden mit Gilbert-Syndrom, bei denen das Gesamtbilirubin < 3 × ULN sein muss);

• Tumorgewebe und Blut müssen für Biomarkeranalysen bereitgestellt werden. Wenn das bereitgestellte Tumorgewebe für die Analyse nicht ausreicht, müssen zusätzliche archivierte Tumorgewebeproben (Blöcke und/oder Schnitte) beschafft werden;
• Die Probanden nehmen freiwillig an der Studie teil, unterschreiben eine schriftliche Einwilligungserklärung und sind mit der Nachbeobachtung einverstanden;
• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Tumorbiopsien und andere Studienanforderungen einzuhalten;
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Toripalimab wirksame Verhütungsmethoden zu verwenden. Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

• Probanden mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Tumore sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 5 Jahre vor Studieneintritt erreicht und während des Studienzeitraums ist keine zusätzliche Behandlung erforderlich oder zu erwarten. Ausnahmen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, oberflächlichen Blasenkrebs oder In-situ-Karzinome der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
• Probanden mit bekannten oder vermuteten aktiven Autoimmunerkrankungen sind ausgeschlossen. Eine Einschreibung ist jedoch erlaubt für Probanden mit Typ-1-Diabetes, Schilddrüsenunterfunktion, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert, Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), oder Erkrankungen, die ohne externe Auslöser nicht erwartungsgemäß wiederkehren.
• Probanden, die innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg tägliches Prednison-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Mitteln benötigten, sind ausgeschlossen. Inhalative oder topische Steroide sowie Nebennierenersatzsteroide in Dosen über 10 mg täglichem Prednison-Äquivalent sind nur bei fehlender aktiver Autoimmunerkrankung erlaubt.
• Probanden mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, die die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen könnte, sind ausgeschlossen.
• Alle Toxizitäten, die auf eine vorherige Antikrebstherapie zurückzuführen sind (außer Nephropathie, Neuropathie, Hörverlust, Alopezie und Müdigkeit), müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf Grad 1 (gemäß NCI CTCAE Version 5) oder auf das Ausgangsniveau zurückgehen. Probanden mit Toxizitäten aus vorheriger Antikrebstherapie, die nicht erwartungsgemäß abklingen und zu dauerhaften Folgeschäden führen (z. B. periphere Neuropathie nach platinbasierter Therapie), sind erlaubt, vorausgesetzt, die periphere Neuropathie geht auf Grad 2 zurück (gemäß NCI CTCAE Version 5).
• Probanden mit jeder schweren oder unkontrollierten medizinischen Erkrankung oder aktiven Infektion, die nach Ansicht des Prüfers die Risiken der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnten, die Behandlung gemäß Protokoll abzuschließen, sind ausgeschlossen.
• Probanden mit einem bekannten positiven Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder einer bestätigten Diagnose des erworbenen Immundefizienzsyndroms (AIDS) sind ausgeschlossen.
• Probanden, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studienbehandlung Lebend-/abgeschwächte Impfstoffe erhalten haben, sind ausgeschlossen.
• Probanden mit aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion sind ausgeschlossen, einschließlich solcher mit: akuter oder chronischer aktiver Hepatitis B/C; HBV-DNA >2000 IU/mL oder 10⁴ Kopien/mL; HCV-RNA >10³ Kopien/mL; oder gleichzeitiger Positivität für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Anti-HCV-Antikörper.
• Probanden mit einer Vorgeschichte von Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eine Komponente des Studienmedikaments oder einer Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit gegen einen monoklonalen Antikörper sind ausgeschlossen.
• Probanden, die derzeit an anderen interventionellen klinischen Studien teilnehmen, sind ausgeschlossen.