Untersuchung von LN-145, autologen tumorinfiltrierenden Lymphozyten bei der Behandlung von Patienten mit Zervixkarzinom

Einschlusskriterien:

Um für die Studie in Frage zu kommen, müssen Patienten vor der Teilnahme ALLE der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Muss zum Zeitpunkt der Einwilligung ≥ 18 Jahre alt sein. Die Aufnahme von Patienten über 70 Jahren kann nach Rücksprache mit dem Medical Monitor erlaubt werden.
2. Muss rezidivierendes, metastasiertes oder persistierendes Plattenepithelkarzinom (SCC), adenosquamöses Karzinom (ASC) oder Adenokarzinom (AC) des Gebärmutterhalses haben, das einer kurativen Behandlung mit Operation und / oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist.
3. Mindestens eine resezierbare Läsion (oder Ansammlung von resezierten Läsionen) mit einem Durchmesser von mindestens 1,5 cm nach der Resektion, um TIL zu erzeugen; Chirurgische Entfernung mit minimaler Morbidität (definiert als jeder Eingriff, für den ein erwarteter Krankenhausaufenthalt ≤ 3 Tage beträgt)
4. Mindestens eine messbare Zielläsion, wie in RECIST v1.1 definiert.

5. Kohorte 1 und Kohorte 2: Progression während oder nach mindestens einer, aber nicht mehr als drei vorangegangenen systemischen chemotherapeutischen Behandlungen bei rezidivierendem, metastasiertem oder persistierendem Zervixkarzinom

   • Eine Linie der systemischen Therapie ist definiert als jede Chemotherapie oder Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen, die bei rezidivierendem, metastasiertem oder persistierendem SCC, ASC oder AC des Gebärmutterhalses verabreicht wurde.
   • Als vorherige Behandlungslinie wird eine Kombination aus Bevacizumab und Chemotherapie empfohlen.
   • Weder Radiochemotherapie noch Chemotherapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting werden als vorherige Linie der systemischen Therapie betrachtet.

   Kohorte 2: Muss auch zuvor eine Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor (d. h. PD-1, PD-L1]) im Rahmen einer rezidivierenden, metastasierten oder persistierenden Erkrankung erhalten haben, entweder als Monotherapie oder in Kombination (z. B. in Kombination mit Chemotherapie oder ein anderer Immunwirkstoff)

   Kohorte 3 (nur USA): Darf keine anderen Therapien als vorherige Radiochemotherapie oder Operation wegen lokoregionärer Erkrankung erhalten haben

6. Jede frühere Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich Chemotherapie, biologischer/zielgerichteter Wirkstoffe und immunologischer Wirkstoffe, muss mindestens 28 Tage vor der Tumorresektion abgesetzt werden.
7. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben
8. Muss eine ausreichende Organfunktion haben.
9. Der Patient hat keine Hinweise auf eine aktive virale, bakterielle oder Pilzinfektion, die eine laufende systemische Behandlung erfordert. Die Patienten müssen für das humane Immundefizienzvirus (HIV) seronegativ sein. Patienten mit akuten oder chronischen Hepatitis-Infektionen können aufgenommen werden, wenn die Viruslast durch Nukleinsäure-Amplifikationstest (NAAT) mit/ohne aktive Behandlung nicht nachweisbar ist
10. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer der Studie angemessene Vorkehrungen zu treffen, um eine Schwangerschaft zu vermeiden, und während der Behandlung und für 12 Monate nach Erhalt der letzten protokollbezogenen Therapie eine zugelassene, hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
11. Vor der Aufnahme in die Studie (Tumorresektion) muss der Patient eine Dokumentation des radiologischen Krankheitsverlaufs nach der letzten Therapie haben

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Patienten, die ein Organallotransplantat oder eine vorherige Zelltransfertherapie erhalten haben, mit Ausnahme einer vorherigen LN-145-Therapie, nur im Rahmen einer erneuten Behandlung.
2. Patienten, die eine fortlaufende systemische Steroidtherapie benötigen (> 10 mg/Tag Prednison oder andere Steroidäquivalentdosis).
3. Patienten, die derzeit therapiebedingte Toxizitäten Grad > 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 des National Cancer Institute (NCI) aufweisen; mit Ausnahme von peripherer Neuropathie, Alopezie oder Vitiligo vor der Registrierung (Tumorresektion).

4. . Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil oder Hilfsstoff von LN-145 oder anderen Studienmedikamenten:

   • Präparatives NMA-LD-Regime (Cyclophosphamid, Mesna und Fludarabin)

5. Patienten mit aktiven systemischen Infektionen, Gerinnungsstörungen oder anderen aktiven schweren medizinischen Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems, einschließlich Anzeichen in der Krankengeschichte einer Harnwegsobstruktion, eines positiven Herzbelastungstests, Myokardinfarkt, Herz Arrhythmie, obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung oder andere Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes das Teilnahmerisiko erhöhen würden.

6. Patienten mit symptomatischen und/oder unbehandelten Hirnmetastasen (jeder Größe und Anzahl)

   • Patienten mit definitiv behandelten Hirnmetastasen können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden und müssen für ≥ 14 Tage vor Beginn des präparativen NMA-LD-Regimes stabil sein

7. Patienten mit irgendeiner Form von primärer Immunschwäche (wie schwere kombinierte Immunschwäche [SCID] oder erworbenes Immunschwächesyndrom [AIDS])
8. Patienten, bei denen eine dialysepflichtige Nierenerkrankung im Endstadium diagnostiziert wurde
9. Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % oder der Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA) oder höher.
10. Patienten mit einem dokumentierten forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) von ≤ 60 %
11. Patienten, die innerhalb der letzten 3 Jahre eine andere primäre Malignität hatten (mit Ausnahme einer kurativ behandelten lokalisierten Malignität, die für > 1 Jahr keine Behandlung erforderte und nach Einschätzung des Prüfarztes kein signifikantes Rezidivrisiko darstellt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zu, hellem Hautkrebs oder Blasenkrebs)

12. Patienten, die den folgenden geschützten Klassen angehören, werden ausgeschlossen, einschließlich:

    • Schwangere, gebärende oder stillende Frauen
    • Personen, die ohne Zustimmung ins Krankenhaus eingeliefert werden oder denen aufgrund einer gerichtlichen oder behördlichen Entscheidung die Freiheit entzogen ist
    • Patienten mit einer gesetzlichen Schutzmaßnahme oder eine Person, die ihre Einwilligung nicht ausdrücken kann
    • Patienten in Notfallsituationen, die der Studie nicht zustimmen können
13. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn des präparativen NMA-LD-Regimes einen Lebend- oder attenuierten Impfstoff erhalten haben
14. Patienten, deren Krebs sofortige Behandlung erfordert oder die anderweitig durch die Teilnahme an dieser Studie benachteiligt würden
15. Kohorte 1 und Kohorte 3: Patienten, die zuvor mit einer Immuntherapie behandelt wurden (z. B. PD-1, PD-L1 oder antizytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen-4 [CTLA-4]-Antikörper)
16. Patienten mit einer Blutung Grad ≥ 2 innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme (Tumorresektion)
17. Kohorte 3: Die Patienten dürfen keine aktiven oder zuvor dokumentierten Autoimmunerkrankungen oder entzündlichen Erkrankungen haben (einschließlich Pneumonitis, entzündliche Darmerkrankung [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom). [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis etc.]).