CAR-T-Zellen zur Auslöschung aktiver Resterkrankung bei LBCL (CLEAR-1-Studie)

Einschlusskriterien:

Eignung für die Vorabprüfung:

1. Diagnose: Histologisch bestätigtes aggressives B-Zell-NHL einschließlich der folgenden Typen gemäß WHO 2022[1]:

   • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL); ODER

   • Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom; ODER

   • Transformation indolenter Lymphome (z. B. follikuläres Lymphom oder Marginalzonenlymphom) zu DLBCL; ODER

   • Hochgradiges B-Zell-Lymphom (NOS oder mit MYC/BCL2-Rearrangements);
   • Double-Hit-Lymphom (DHL) / Triple-Hit-Lymphom (THL); ODER
   • Follikuläres Lymphom Grad 3b
2. Muss 10 ungefärbte Schnitte oder einen Gewebeblock aus einer Lymphknotenexzision oder Stanzbiopsie oder eine Lymphknotenbiopsie (KEINE Feinnadelaspiration, Knochen- oder Knochenmarksbiopsie) in 5 µm Dicke FFPE mit verfügbarer H&E-Färbung für die ctDNA-Kalibrierung haben.
3. Muss die Absicht haben, eine Erstlinien-Chemoimmuntherapie einschließlich eines CD20-monoklonalen Antikörpers und eines Anthracyclins abzuschließen.
4. Nach Einschätzung des Prüfers ist der Patient voraussichtlich geeignet, in den Behandlungsteil dieser Studie überzugehen, mit der Absicht, YTB323 zu erhalten, wenn MRD positiv ist.
5. Muss in der Lage sein, die von der IRB genehmigte schriftliche Einwilligungserklärung zur Vorabprüfung zu verstehen und zu unterschreiben.

Eignungskriterien für das Screening

1. Diagnose: Histologisch bestätigtes aggressives B-Zell-NHL einschließlich der folgenden Typen gemäß WHO 2022[1]:

• Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL); ODER
• Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom; ODER
• Transformation indolenter Lymphome zu DLBCL; ODER
• Hochgradiges B-Zell-Lymphom;
• Double-Hit-Lymphom (DHL) / Triple-Hit-Lymphom (THL); ODER

• Follikuläres Lymphom Grad 3b

  2. Muss die geplante Erstlinien-Chemoimmuntherapie einschließlich einer CD20-monoklonalen Antikörper- und Anthracyclin-basierten Therapie für die LBCL-Indikation mit einer CR oder PR abgeschlossen haben, die am Ende der Behandlung (EOT 1L) für eine Biopsie nicht zugänglich ist.

  3. Zirkulierende Tumor-DNA ist mittels PhasED-seq innerhalb von 12 Wochen nach Abschluss der Standard-Chemoimmuntherapie nachweisbar.

  6. Normale Organ- und Knochenmarkfunktion

  • ANC ≥ 1.000/µl
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µl

  • Ausreichende Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion definiert als:

    • Kreatinin-Clearance (geschätzt nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 45 ml/min
    • Serum-ALT oder AST ≤ 5-facher oberer Normgrenze (außer bei Patienten mit Leberbefall durch Lymphom)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.
    • Herzauswurffraktion ≥ 40 %, kein Hinweis auf Perikarderguss gemäß Echokardiogramm.
  • Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss oder Aszites

  • Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % bei Raumluft 7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig) 8. Verhütung: Probanden mit Kinderwunsch oder Zeugungsfähigkeit müssen bereit sein, von der Studienteilnahme bis zwölf (12) Monate nach Erhalt des lymphodepletiven Vorbereitungsregimes Verhütungsmaßnahmen zu praktizieren.

    9. Muss in der Lage sein, die von der IRB genehmigte schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben. Probanden, die nicht einwilligungsfähig sind, sind für diese Studie nicht geeignet.

    4. Alter 18 Jahre oder älter 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0, 1 oder 2.

Ausschlusskriterien:

- 1. Vorherige Behandlung mit CAR-T oder adoptiver Zelltherapie 2. Vorherige allogene Transplantation. 3. Keine Bridging-Therapie erlaubt. 4. Aktive ZNS-Erkrankung durch Lymphom. MRT des Gehirns ohne Hinweis auf ZNS-Lymphom bei vorheriger ZNS-Beteiligung.

5. Vorherige allergische Reaktionen auf einen der in der Rapcabtagene-Autoleucel-Infusion verwendeten Reagenzien.

6. Anamnese einer Richter-Transformation bei chronischer lymphatischer Leukämie, kleinzelligem lymphozytischem Lymphom oder lymphoplasmazytischem Lymphom.

7. Anamnese eines T-Zell-histiocytenreichen großzelligen B-Zell-Lymphoms. 8. Jeder medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers wahrscheinlich die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigt.

9. Schwangere oder stillende Frauen 10. Anamnese einer invasiven Malignität, es sei denn, der Patient ist seit zwei Jahren krankheitsfrei. Ausnahmen sind nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Zervix, Blase, Brust) und niedriggradiges Prostatakarzinom (z. B. Gleason 3+3). Hormontherapie bei Patienten in Remission >1 Jahr ist erlaubt. 11. Anamnese von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschluss oder Anfallsleiden, die eine aktive antikonvulsive Medikation erfordern.

12. Nach Einschätzung des Prüfers ist der Proband wahrscheinlich nicht in der Lage, alle studienspezifischen Besuche oder Verfahren einschließlich Nachuntersuchungen abzuschließen oder die Studienanforderungen für die Teilnahme zu erfüllen.